妊娠后期拉米夫定抗病毒治療HBV DNA

    【摘要】 目的 評(píng)價(jià)HBV DNA高載量孕婦妊娠后期拉米夫定抗病毒治療的有效性、安全性及相關(guān)母嬰結(jié)局。
    方法 選擇HBV DNA > 1×106拷貝/ml 且妊娠20-34周口服拉米夫定孕婦164例，選擇同期未治療孕婦92例為對(duì)照組。所有嬰兒出生后接受主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，觀察至7月齡。統(tǒng)計(jì)兩組孕婦治療前及分娩前HBV DNA水平、HBV標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)，及嬰兒出生時(shí)、1月齡、7月齡的HBV的標(biāo)志物，比較分析拉米夫定治療的HBV母嬰傳播率、治療應(yīng)答率、肝功能復(fù)常率、不良反應(yīng)、妊娠合并癥及嬰兒畸形、發(fā)育情況。計(jì)量資料數(shù)據(jù)組間比較用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用x2檢驗(yàn)或者Fisher’s精確概率法。
    結(jié)果 拉米夫定組160例孕婦分娩前HBV DNA下降對(duì)數(shù)值>2 log10拷貝/ml,治療應(yīng)答率達(dá)97.56%（160/164），分娩前拉米夫定組的HBV DNA水平為（3.72±1.78）log10拷貝/ml，明顯低于對(duì)照組[(7.83±0.67) log10拷貝/ml]，t=-22.359，P<0.01。拉米夫定組分娩前肝功能肝功能復(fù)常率未90.20%，明顯高于對(duì)照組的55.88%（x2=13.349，P<0.01）；HBeAg滴度為（957.73±458.42）S/CO，顯著低于對(duì)照組的（1296.34±383.14）S/CO，t=-5.410，P<0.01。出生時(shí)，拉米夫定組與對(duì)照組嬰兒HBV母嬰垂直傳播率分別為15.24%（25/164）和30.43%（28/92）；隨訪至7月齡，兩組嬰兒母嬰垂直傳播率分別為0和8.7%（8/92），x2=14.721，P<0.01。拉米夫定組無(wú)一例患者因不能耐受拉米夫定而中途退出，也無(wú)一例嬰兒發(fā)生先天畸形。兩組在產(chǎn)后出血、孕齡、嬰兒性別比、嬰兒提質(zhì)量及apgar評(píng)分方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
     結(jié)論 妊娠后期口服拉米夫定能明顯降低HBV母嬰垂直傳播率，促進(jìn)孕婦肝功能復(fù)常，且近期安全性尚可。 

    目前采取的嬰兒主、被動(dòng)聯(lián)合免疫主要是減少HBV產(chǎn)時(shí)傳播及產(chǎn)后水平傳播，可使感染率降低80%~95%，但難以阻斷HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生。母親血清HBV DNA≥1×108拷貝/ml，新生兒出生后即使用標(biāo)準(zhǔn)主、被動(dòng)聯(lián)合免疫預(yù)防，母嬰垂直傳播率仍高達(dá)8.5%。今年來(lái)有研究報(bào)道妊娠期間口服拉米夫定可以進(jìn)一步降低HBV的母嬰垂直傳播率。本院自2007年開始于妊娠后期在患者充分知情同意下進(jìn)行拉米夫定抗病毒治療，現(xiàn)對(duì)164例患者于妊娠期間進(jìn)行拉米夫定抗病毒治療的母嬰阻斷療效及母嬰安全性資料報(bào)道如下。 

    資料與方法 

    1.研究對(duì)象：選擇2007年5月至2010年11月在本院婦產(chǎn)科就診行產(chǎn)前檢查的HBeAg陽(yáng)性且血清HBV DNA >1×106拷貝/ml孕婦。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)在充分溝通后簽訂知情同意書于妊娠后期（20~34周）應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療。選擇同期血清HBV DNA>1×106拷貝/ml、HBeAg陽(yáng)性且未治療的孕婦作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒感染；產(chǎn)前B超提示嬰兒畸形；妊娠前半年內(nèi)使用干擾素貨核苷類似物抗病毒治療；丈夫未HBV攜帶者貨慢性乙型肝病患者。 

    2.治療方案：拉米夫定組孕婦與妊娠20~34周口服拉米夫定100 mg/d抗病毒治療直至分娩，未進(jìn)行任何治療者作為對(duì)照組。新生兒出生后均采用主、被動(dòng)聯(lián)合免疫接種，即刻及出生后15 d 分別肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白200U（購(gòu)自四川蜀陽(yáng)有限公司，規(guī)格為200U/支），0、1、6個(gè)月每次肌肉注射基因工程乙型肝炎疫苗20µg（購(gòu)自長(zhǎng)春生物制品研究所，規(guī)格為10µg /支）。 

    3.資料收集：回顧性收集患者治療前（對(duì)照組選取初次婦產(chǎn)科就診時(shí)間）、分娩前患者血尿常規(guī)、肝腎功能、HBV標(biāo)志物及HBV DNA；所有新生兒出生即刻（預(yù)防免疫前）、1月齡、7月齡分別采集靜脈血檢測(cè)HBV標(biāo)志物及HBV DNA水平，收集相關(guān)檢測(cè)結(jié)果。血尿常規(guī)及腎功能由本院檢驗(yàn)科專人完成，肝腎功能能用前自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)；HBV標(biāo)志物用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)（試劑購(gòu)自美國(guó)Abott 公司）；HBV DNA用熒光定量PCR發(fā)檢測(cè)（試劑盒購(gòu)自上海科華生物工程股份有限公司）。 

    4.觀察指標(biāo)：（1）療效指標(biāo)：肝功能異常率、肝功能復(fù)常率、治療應(yīng)答率、母嬰垂直傳播率；（2）安全性指標(biāo)：對(duì)抗病毒藥物的不良反應(yīng)及耐藥性、妊娠及分娩并發(fā)癥（妊娠期高血壓疾病、妊娠肝內(nèi)膽汁郁積癥、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水過(guò)少等）、新生兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（身長(zhǎng)、體質(zhì)量）、新生兒畸形率。 

    5.診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出生時(shí)外周血HBV DNA和（或）HBsAg陽(yáng)性為母嬰HBV垂直傳播；出生時(shí)外周血HBV DNA和（或）HBsAg陽(yáng)性并持續(xù)至1月齡以上者為宮內(nèi)傳播，1月時(shí)轉(zhuǎn)陰為產(chǎn)時(shí)傳播。根據(jù)抗病毒治療后HBV DNA對(duì)數(shù)值下降≥2 log10拷貝/ml作為病毒學(xué)應(yīng)答和治療有效的標(biāo)準(zhǔn)。 

    6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ，±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)或者Fisher’s精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    結(jié)果 

    1.基本資料：拉米夫定組共收集164例，對(duì)照組收集92例。164例拉米夫定治療組中119例于孕婦20~27+6周進(jìn)行拉米夫定抗病毒治療，另45例于孕28~34周行拉米夫定抗病毒治療（僅1例32周后治療）；4例患者于孕前半年前有抗病毒治療史。與對(duì)照組在年齡、孕次、HBV DNA水平、ALT水平、肝功能異常率及既往抗病毒治療等情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 

    孕期拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的療效：拉米夫定組164例嬰兒出生時(shí)HBV DNA均陰性，25例新生兒出生時(shí)HBsAg陽(yáng)性，HBV母嬰傳播率未15.24%（25/164）；隨訪至7月齡時(shí)HBsAg均轉(zhuǎn)陰，母嬰HBV宮內(nèi)傳播率為0。對(duì)照組92例嬰兒出生時(shí)有28例HBsAg陽(yáng)性，其中9例HBV DNA陽(yáng)性，HBV母嬰傳播率為30.43%（28/92）；7月齡時(shí)8例嬰兒HBsAg陽(yáng)性，且HBV DNA亦陽(yáng)性，宮內(nèi)感染率為8.70%（8/92）。

    3.妊娠中晚期拉米夫定抗病毒治療對(duì)母體HBV DNA、HBeAg及肝功能的影響：拉米夫定組孕婦分娩前HBV DNA、ALT及HBeAg水平與肝功能異常率較對(duì)照組明顯降低（P<0.05），其中16例HBV DAN轉(zhuǎn)陰，僅4例分娩前HBV DNA對(duì)數(shù)值下降<2 log10拷貝/ml, 治療應(yīng)答率為97.56%。拉米夫定組46例患者肝功能復(fù)常，肝功能復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

    4.妊娠中晚期應(yīng)用拉米夫定的母兒安全性觀察：拉米夫定組孕婦與妊娠期間服藥至分娩前，無(wú)一例患者因不能耐受而中止治療。孕婦在孕齡、產(chǎn)后出血率、剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)、新生兒窒息率、新生兒畸形率等方面與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪中拉米夫定組嬰兒無(wú)一例發(fā)生先天畸形。

    討論

    目前臨床上主要采用主、被動(dòng)聯(lián)合免疫方法阻斷HBV的母嬰垂直傳播，但不能阻斷HBV的宮內(nèi)傳播。免疫失敗與孕婦血清的HBV DNA水平相關(guān)。當(dāng)孕婦血清中HBV DNA水平>1×108拷貝/ml時(shí)，即使采取免疫方法，宮內(nèi)感染率仍高達(dá)43%，當(dāng)HBV DNA水平<1×106拷貝/ml時(shí)，將減少30%的HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)，而HBV DNA降至1×104拷貝/ml以下時(shí)，幾乎不發(fā)生宮內(nèi)感染。因此采用高效安全的抑制HBV復(fù)制藥物，降低孕婦體內(nèi)HBV DNA含量，可進(jìn)一步減少HBV宮內(nèi)感染率。本研究的患者經(jīng)過(guò)拉米夫定抗病毒治療后，分娩前HBV DNA載量明顯降低，應(yīng)答率打97.56%，最終無(wú)一例嬰兒發(fā)生宮內(nèi)傳播，較對(duì)照組宮內(nèi)傳播率（8.7%）明顯降低，提示拉米夫定可在降低母體病毒含量的同事減少胎兒HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生。孕期抗病毒治療可彌補(bǔ)單純性新生兒主、被動(dòng)聯(lián)合免疫的不足，聯(lián)合治療可明顯降低HBV母嬰垂直傳播率。

    妊娠合并肝炎容易發(fā)生產(chǎn)后出血、胎兒低體質(zhì)量、胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、新生兒窒息等不良事件。在本研究中，孕婦分娩前肝功能復(fù)常率達(dá)90.02%，明顯高于對(duì)照組的55.88%，提示孕期拉米夫定抗病毒治療能明顯改善母體肝功能狀況，在降低HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)穩(wěn)定母體的肝功能，可減少肝炎的活動(dòng)，在一定程度上減少不良妊娠事件的發(fā)生及利于妊娠的維持。 

    初始，根據(jù)艾滋病拉米提放定的臨床應(yīng)用，美國(guó)食品藥品管理局將拉米夫定定位妊娠C類藥物，隨著拉米夫定再妊娠期安全性數(shù)據(jù)的不斷增加，當(dāng)前，針對(duì)慢性乙型肝炎的抗病毒治療，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）將其升為妊娠B類藥物。Xu等報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究結(jié)果顯示，妊娠第3周給予母體拉米夫定治療可以明顯降低新生兒HBV的感染率。也有在妊娠早期貨妊娠全程使用拉米夫定的有效性與安全性的報(bào)道，蘇關(guān)關(guān)等報(bào)道，38例女性患者在服用拉米夫定治療慢性乙型肝炎期間意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己堅(jiān)持繼續(xù)妊娠，同事繼續(xù)全程使用拉米夫定，所有孕婦在妊娠期間沒(méi)有肝炎活動(dòng)；產(chǎn)后1年，新生兒的HBsAg陽(yáng)性率為0,；沒(méi)有出現(xiàn)產(chǎn)婦的產(chǎn)科并發(fā)癥及新生兒缺陷。全世界已有大量孕婦服用拉米夫定抗人類免疫缺陷病毒，并證明其安全有效，國(guó)外抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處顯示有3583例孕婦（其中1391例妊娠早期）使用藥物治療，其嬰兒出生缺陷率不高于疾病控制中心的群體監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。近年來(lái)，隨著拉米夫定于妊娠期安全性資料的不斷增多，目前臨床上對(duì)于高危HBV感染婦女應(yīng)用拉米夫定者也在逐步增多。本研究中拉米夫定治療組孕婦在孕齡、產(chǎn)后出血率、剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)、新生兒窒息率、新生兒畸形率等方面與對(duì)照組唔明顯差異，且拉米夫定治療組嬰兒無(wú)一例發(fā)生先天畸形。由此可見(jiàn)，對(duì)于HBV高載量孕婦于妊娠中晚期應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療不僅能有效阻斷HBV母嬰傳播，而且近期安全性較高，與各文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。HBV宮內(nèi)感染是近年來(lái)HBV母嬰傳播的瓶頸，因此，妊娠中晚期應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療可能不失為一種安全有效的HBV母嬰垂直傳播的阻斷方法。 

    參考文獻(xiàn)：江紅秀，韓國(guó)榮，王翠敏，季瑩�！度焉锖笃诶�米夫定抗病毒治療HBV DNA高載量孕婦的母嬰結(jié)局分析》。《中華肝臟病雜志》。2012年12月第20卷12期

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