替比夫定阻斷母嬰垂直傳播及分娩

    字宮內新生兒HBV感染主要與孕婦血清內HBV DNA的高載量有關。近年來臨床上采用替比夫定進行HBV母嬰阻斷取得良好的療效。本研究主要觀察替比夫定阻斷母嬰垂直傳播分娩后停藥時間對母親安全性的影響，以尋求臨床最佳停藥時間。 

    一、資料與方法 
    1.研究對象：選擇2009年6月至2011年6月本院婦產科檢查并分娩的HBsAg/HBeAg雙陽性且HBV DNA≥107拷貝/ml的孕婦103例，經本院倫理委員會批準，患者本人及其家屬同意治療并簽署同意書。自愿服用替比夫定治療患者75例（治療組），未服藥患者28例（對照組）。兩組孕婦肝功能均正常，年齡22~36歲，平均（27±2.8）歲，分娩孕周37~40周，三維B型超聲排除胎兒畸形，血清甲、丙、丁、戊型肝炎病毒標志檢查呈陰性，孕早期無保胎史，無其他內外科合并癥及妊娠期并發癥，未接受其他抗病毒治療。兩組患者年齡、孕次、胎齡和分娩方式等差異均無統計學意義。分娩新生兒103例。 
    2.治療方法：治療組妊娠25周開始口服替比夫定100 mg/d（購自北京諾華制藥公司），按分娩時HBV DNA定量檢測結果停藥：HBV DNA陽性者分為兩組，A組25例分娩后4周停藥，B組25例分娩后12周停藥；HBV DNA陰性者25例（C組）不停藥，對照組（D組）28例不用藥。4組均于抗病毒前和分娩前及停藥/產后l、2、3個月檢測肝功能生物化學指標、HBV血清標志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBs），HBV DNA定量。新生兒出生時先檢測靜脈血HBV標志物，并進行HBV DNA定量檢測，再注射乙型肝炎免疫球蛋白200 IU和乙肝疫苗l0 μg（按0、1、6個月方案接種）。新生兒出生時HBsAg和（或）HBV DNA陽性診斷為宮內感染。 
    3.檢測方法：肝功能檢測采用連續監測法，儀器為日立7180全自動生化儀，試劑由日本和光株式會社提供，陰性參考值為ALT 0~50 U/L、AST 0~50 U/L；ALT＞50 U/L和（或）AST＞50 U/L為陽性，HBV標志物定量采用化學發光免疫分析法（CLIA），檢測儀器為美國雅培12000化學發光儀，試劑為配套試劑，陰性參考值；HBsAg0~0.05 IU/ml，抗-HBs 0~10 mIU/ml，HBeAg 0~1.0 S/CO，抗-HBe＞1.0 S/CO，抗-HBc 0~1.0 S/CO，HBV DNA熒光定量PCR檢測采用ABI的7900型高通量全自動熒光定量核酸檢測儀，試劑由杭州博康公司提供，檢測范圍為103~109拷貝/ml，＜103拷貝/ml為陰性。 
    4.統計學方法：計量資料用t檢驗，兩組率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。 

    二、結果 
    1.兩組新生兒的宮內感染情況：治療組孕婦分娩75例新生兒，出生時5例外周血清HBsAg陽性，HBV DNA定量檢測陰性（＜103拷貝/m1），余70例均陰性，宮內感染率為6.67%（5/75）。對照組28例出生時7例外周血清HBsAg陽性，其中4例HBV DNA陽性（＞103拷貝/ml），宮內感染率為25%（7/28）。χ2=5.0，P＜0.05，差異有統計學意義。 
    2.兩組孕婦在孕25周和分娩前血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA的變化：兩組攜帶者孕婦HBsAg＞250 IU/ml、HBeAg陽性，分娩前均未轉陰，定量檢測結果差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組HBV DNA較對照組在分娩前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。 
    3.兩組孕產婦停藥/產后各指標檢測結果：103例孕婦停藥/產后檢查結果顯示HBsAg＞250 IU/rnl、HBeAg陽性，無明顯變化。A組和B組分娩前HBV DNA未轉陰，停藥后1個月均回復至抗病毒治療前水平，HBV DNA≥107拷貝/ml；C組HBV DNA陰性（＜103拷貝/rnl），繼續抗病毒治療；D組不用藥者產后HBV DNA定量無明顯變化，仍為HBV DNA≥107拷貝/ml。孕婦停藥/產后的ALT和（或）AST的變化見表2。A、B、D 3組總陽性率相比，χ2=1.64，P＞0.05，差異無統計學意義；C組與其余3組總陽性率相比，χ2=8.11，P＜0.05，差異有統計學意義。 
    4.替比夫定的安全性：75例治療組孕婦用藥期間2例出現肌酸激酶（CK）升高，分別為215 U/L，208 U/L，無肌肉酸痛癥狀，未停藥；孕期肝功能均正常，HBV DNA定量陽性兩組50例孕婦停藥后有輕度的ALT/AST升高（52~150 U/L），經常規護肝藥物治療后恢復正常。HBV DNA定量陰性組25例未停藥，產后3個月肝功能持續正常，目前仍在隨訪中。治療組與對照組共103例新生兒出生時外觀無異常，發育指標及Apgar評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。 

    三、討論 
    慢性HBV感染所致的慢性肝炎與肝硬化、肝癌密切相關。新生兒HBV感染后大部分會發展為慢性肝炎，目前臨床上主要采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和乙型肝炎疫苗聯合免疫方法阻斷HBV母嬰垂直傳播，但仍有20%左右的新生兒免疫失敗，主要原因是宮內感染，研究發現宮內感染率與孕婦HBV DNA載量呈正相關。當孕婦血清病毒＞107拷貝/ml時，即使嬰兒采用聯合免疫，宮內感染仍可達43%；而當孕婦血清病毒降至106拷貝/ml以下時，宮內感染將減少30%。因此采用高效、安全的抗HBV藥物，抑制HBV的復制，可有效提高母嬰傳播阻斷率。
有研究者采用替比夫定對HBV感染的孕婦進行抗病毒治療發現，替比夫定對阻斷母嬰HBV垂直傳播有效，且不影響嬰兒的正常發育。用藥孕周從20~32周均有，但在停藥后對HBV攜帶孕婦安全I生的隨訪研究較少。 
    蔡皓東等報道拉米夫定停藥后肝炎的總發生率為13.5%，其發病原因是HBV復制失抑制后的再活動，已發生HBeAg/抗-HBe血清學轉換的患者停藥后仍有可能發生停藥后肝炎。替比夫定與拉米夫定同為核苷類藥物，本研究中替比夫定用于HBV攜帶孕婦母嬰阻斷，由于是短期抗病毒治療，分娩前病毒未轉為陰性的患者在停藥后同樣出現轉氨酶升高、HBV DNA轉陽等情況，肝酶為輕度升高，經常規護肝藥物治療后均恢復正常，無重型肝炎發生。 
    替比夫定在HBV母嬰阻斷中，對于肝功能正常的孕婦，孕25周開始用藥，安全有效，可快速強效抑制HBV DNA，降低宮內感染發生率，提高母嬰傳播阻斷率，HBV DNA陽性的孕婦可在分娩4周后停藥，停藥后需定期檢查肝功能，HBV標志物，HBV DNA定量的指標，重視停藥后的監測，如有肝功能異常需及時護肝治療，預防重型肝炎的發生。HBV DNA降到陰性產婦可繼續抗病毒治療。替比夫定用藥過程中需定期檢查肌酸激酶，注意有無肌力減弱現象。本研究中孕婦及新生兒近期未發生嚴重不良反應，遠期影響還需要進一步的隨訪和研究。 

    以上來源：陳蓉，劉壽榮，張素英，陶承靜。《替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播及分娩后停藥時間對母親安全性的影響》《中華肝臟病雜志》。2012年9月第20卷第9期

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