簡析胸腺五肽的醫(yī)療作用

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2011/11/26 9:17:00

    胸腺五肽是人工合成的五肽，可用于惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后免疫功能損傷者，乙肝的輔助治療；也可用于自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡的治療；還可以用于Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征等疾病的治療。下面就胸腺五肽的醫(yī)療作用作一下介紹。

    一、對胸腺的調(diào)節(jié)作用

    年齡和各種應(yīng)激損傷能引起胸腺萎縮，胸腺產(chǎn)生的胸腺激素（胸腺素、TP等）和細(xì)胞因子減少。而T細(xì)胞在胸腺中的分化和發(fā)育需要TP等胸腺激素參與，因此胸腺激素的減少使胸腺萎縮進(jìn)一步加重，功能更加低下。胸腺五肽是TP的功能活性部分，能使機(jī)體失衡的免疫功能正常化，促進(jìn)胸腺細(xì)胞的生長和分化，因此，可應(yīng)用胸腺五肽調(diào)節(jié)減退的胸腺功能。有人證實(shí)，化學(xué)致癌劑DMBA造成的胸腺損傷與因年齡關(guān)系形成的胸腺變化十分相似，表現(xiàn)為T細(xì)胞白細(xì)胞介素2（IL-2）受體表達(dá)下降，胸腺細(xì)胞和脾細(xì)胞對T-依賴性絲裂原反應(yīng)減弱；細(xì)胞免疫和體液免疫受到抑制；胸腺CD4+CD8+、CD4+CD8—淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量下降，胸腺體積縮小，尤以胸腺皮質(zhì)萎縮最明顯，胸腺微環(huán)境遭到破壞。由于胸腺功能低下，免疫監(jiān)視功能削弱，DMBA能誘導(dǎo)60%~70%的大鼠形成乳腺癌。但如在DMBA灌胃前1周開始皮下注射胸腺五肽，則能明顯改善DMBA造成的免疫功能低下，使胸腺細(xì)胞和脾細(xì)胞對伴刀豆球蛋白A（ConA）和植物血凝素（PHA）刺激的增殖反應(yīng)加強(qiáng)，胸腺CD4+CD8+和CD4+CD8—細(xì)胞亞群數(shù)量及脾細(xì)胞IL-2受體表達(dá)量增加。胸腺五肽可阻止DMBA引起的胸腺萎縮，并能明顯抑制腫瘤生長。可見胸腺五肽對因年齡和其他因素造成的胸腺萎縮及功能減退具有重要的調(diào)節(jié)作用。

    二、生物學(xué)作用

    胸腺五肽是一種免疫調(diào)節(jié)劑，對機(jī)體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，能使過程或受到抑制的免疫反應(yīng)趨向正常。胸腺五肽的另一個顯著特點(diǎn)是其半衰期很短，在體內(nèi)只有1分鐘左右，卻能引起較長時間的免疫調(diào)節(jié)效果，停藥后數(shù)月還能阻止皰疹復(fù)發(fā)。這種特點(diǎn)可能是由于胸腺五肽作用于體內(nèi)，產(chǎn)生了一種特殊的生物效應(yīng)，使機(jī)體不需要保持高的胸腺五肽血漿濃度就能起作用。但胸腺五肽這種特殊免疫調(diào)節(jié)作用的確切機(jī)理尚不清楚，有可能與胸腺五肽對未成熟的淋巴細(xì)胞作用有關(guān)。

    三、對自身免疫病的調(diào)節(jié)作用

    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫病患者體內(nèi)Ts細(xì)胞過少，或關(guān)節(jié)局部的Ts細(xì)胞過少，不足以控制Th細(xì)胞的功能，使得巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的IL-1及B細(xì)胞過度產(chǎn)生抗體，最終導(dǎo)致組織損傷，軟骨破壞。現(xiàn)有的治療RA的藥物大多有較大的毒副作用，且效果不理想。給RA患者靜脈注射胸腺五肽，能降低血中T4/T8細(xì)胞的比例。關(guān)節(jié)內(nèi)直接注射胸腺五肽也能升高循環(huán)中Ts細(xì)胞的比例，尤其能升高滑膜液內(nèi)Ts細(xì)胞的比例，從而Th細(xì)胞功能，使得IL-1水平下降，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體減少，進(jìn)而緩解RA的關(guān)節(jié)癥狀，保護(hù)關(guān)節(jié)功能。加之胸腺五肽極少毒副作用，因而有理由認(rèn)為胸腺五肽是治療RA的理想藥物。體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，胸腺五肽能使變應(yīng)性皮炎（AD）患者外周血單核細(xì)胞分泌IFN-γ水平上升，IL-4水下降，使得IL-4刺激的IgE合成也減少，從而減輕AD患者的臨床癥狀。Hsieh等則認(rèn)為胸腺五肽對AD的治療作用主要是通過降低血中組胺釋放因子，使多形核白細(xì)胞分泌的炎性因子組胺減少所致。另外，胸腺五肽對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化等與自身免疫有關(guān)的疾病也具有治療價值。

    四、對機(jī)體免疫功能低下的調(diào)節(jié)

    體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，盡管胸腺五肽對正常幼年及成年鼠的Th1、Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子無影響，但卻能明顯促進(jìn)老年鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、γ干擾素（IFN-γ）和α腫瘤壞死因子（TNF-α）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，皮下注射胸腺五肽能明顯促進(jìn)老年鼠產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-α，同時降低老年鼠的IL-4水平。已經(jīng)證實(shí)，IFN-γ能抑制Th2細(xì)胞生長，但對Th1細(xì)胞的生長無抑制作用，因而胸腺五肽促進(jìn)老年鼠Th1細(xì)胞分泌IL-2和IFN-γ，可間接調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞生物學(xué)活性，IL-4的免疫調(diào)節(jié)作用。給老年鼠注射胸腺五肽，由于Th1細(xì)胞功能的提高，Th2細(xì)胞功能的抑制，提高了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，從而增強(qiáng)了老年鼠對利什曼原蟲感染的抵抗力。此外發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性損傷鼠應(yīng)用胸腺五肽后，也由于提高IL-2水平和降低IL-4水平，增強(qiáng)了對細(xì)菌的抵抗力，從而使死亡率下降，而急性應(yīng)激時，應(yīng)用胸腺五肽則通過提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的水平和增強(qiáng)多形核白細(xì)胞的作用使機(jī)體適應(yīng)應(yīng)激變化。

    五、代謝特點(diǎn)及毒副作用

    胸腺五肽在體內(nèi)的半衰期短，很快就被氨基肽酶水解，膦酰二肽水解從胸腺五肽的氨基端即精氨酸開始，經(jīng)四肽（Lys-Asp-Val-Tyr）到三肽（Asp-Val-Tyr）。但實(shí)驗(yàn)提示可能有小部分胸腺五肽經(jīng)雙肽酶直接分解為Asp-Val-Tyr，而Lys-Asp-Val-Tyr則更可能被氨基肽酶以外的其他酶類水解。除腸道胰酶中的羧基肽酶A是先從C端的酪氨酸（Tyr）水解胸腺五肽外[19]，未見有體內(nèi)其他酶從C端降解胸腺五肽及TP4和TP3的文獻(xiàn)報道，因此，這三種肽在體內(nèi)代謝不是由胸腺五肽到TP4再到TP3的逐級降解過程。表達(dá)于人和鼠的CALL細(xì)胞、前B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞及胸腺上皮細(xì)胞表面的CD10抗原（即內(nèi)肽酶24.11），具有水解胸腺多肽及胸腺五肽的功能，DC10對胸腺五肽的水解位點(diǎn)是Asp-Val位。這提示，表達(dá)于未成熟胸腺細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞的CD10可能通過滅活胸腺肽而調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的分化。CD10抑制劑膦酰二肽可降低CD10對胸腺肽的水解，膦酰二肽和胸腺五肽合用能上調(diào)胸腺細(xì)胞CD4和CD8分子表達(dá)，促進(jìn)胸腺細(xì)胞分化。

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