細(xì)胞凋亡即程序性細(xì)胞死亡（PCD），其發(fā)生由基因指導(dǎo)，通過非溶酶體核酸內(nèi)切酶把細(xì)胞DNA切割成寡核苷酸體片斷，繼而使細(xì)胞裂解為凋亡小體。細(xì)胞凋亡不僅是機(jī)體維持自身穩(wěn)定的一種生理機(jī)制，也具有多種病理意義。肝細(xì)胞凋亡是慢性肝病的一種重要病理改變，Dmitrieva等觀察到在慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者中，肝細(xì)胞凋亡的比率達(dá)到12%～65%，并且該凋亡發(fā)生與Fas/FasL密切關(guān)系。Kiyici等認(rèn)為肝細(xì)胞凋亡和Fas表達(dá)參與慢性肝炎患者的病理過程，并且肝細(xì)胞凋亡與肝臟炎癥活動(dòng)度密切相關(guān)。

　　Papakyriakou等認(rèn)為凋亡是慢性病毒性肝炎和肝硬化中廣泛存在的凋亡，其凋亡機(jī)制與肝組織中p53、p21/waf1等表達(dá)增加有關(guān)。Xin等研究發(fā)現(xiàn)慢性肝炎中肝細(xì)胞DNA損傷與肝組織和血清中的Fas及TGF-β1表達(dá)密切相關(guān)，肝細(xì)胞凋亡與慢性肝炎肝纖維化具有相關(guān)性，TGF-β1在兩者之間起重要作用。

　　此外，Murota等發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎患者的肝細(xì)胞角蛋白7、8、19和18變化，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)與凋亡相關(guān)的cathepsin D、bax和caspase 3的改變，對(duì)凋亡的易感性增加，從而通過凋亡破壞肝細(xì)胞。Pianko等證實(shí)在飲酒的丙型肝炎患者中，肝細(xì)胞凋亡更為明顯，F(xiàn)as表達(dá)增強(qiáng)及其與Fas配體的相互作用是丙型肝炎病毒介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。這些資料說明肝細(xì)胞凋亡廣泛參與了多種慢性肝病的病理過程。

　　肝纖維化是慢性肝病的重要病理特征，近年來(lái)研究顯示肝細(xì)胞凋亡是肝纖維化形成的重要病理原因。臨床上，重型肝炎患者應(yīng)用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素可減輕肝細(xì)胞凋亡與壞死，保持ECM的完整性，進(jìn)而有效防止肝纖維化的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究亦發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡與肝纖維化密切相關(guān)，Bcl?XL是線粒體中Bcl?2家族抗細(xì)胞凋亡因子之一，Takehara等發(fā)現(xiàn)抗凋亡因子Bcl?XL敲除后，動(dòng)物體內(nèi)肝細(xì)胞和體外培養(yǎng)的原代肝細(xì)胞均可發(fā)生自發(fā)性凋亡，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種Bcl?XL敲除小鼠在肝細(xì)胞持續(xù)凋亡6個(gè)月后形成肝纖維化，并且該小鼠纖維化形成早于促纖維化重要因子TGF-β表達(dá)增加之前，提示肝細(xì)胞凋亡能夠獨(dú)立導(dǎo)致纖維化。Fas是重要的促凋亡因子，其與Fas配體結(jié)合后可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過小干擾RNA（Fas siRNA）封閉小鼠Fas基因表達(dá)，再分離其肝細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，證明轉(zhuǎn)染Fas siRNA的肝細(xì)胞能對(duì)抗Fas抗體和刀豆蛋白A誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在刀豆蛋白A誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，F(xiàn)as siRNA不僅抑制Fas介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，而且肝纖維化程度明顯減輕。Canbay等將Fas表達(dá)缺陷小鼠(lpr小鼠)和野生型小鼠進(jìn)行膽管結(jié)扎，3 d后與野生型小鼠比較，lpr小鼠的凋亡肝細(xì)胞減少，血清ALT顯著降低，α-SMA、血小板衍生生長(zhǎng)因子β和TGF-β1 mRNA表達(dá)顯著降低，I型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑亦顯著降低；膽管結(jié)扎3周后，lpr小鼠肝組織纖維化程度明顯低于野生型小鼠，α-SMA表達(dá)亦降低。這些資料證實(shí)Fas介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)。

　　半胱天冬酶(Caspase)家族參與細(xì)胞凋亡的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Canbay等將廣譜Caspase抑制劑(IDN?6556)腹腔注射的小鼠進(jìn)行膽管結(jié)扎，并與正常小鼠膽管結(jié)扎后比較，發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)扎3 d后，IDN?6556處理小鼠肝細(xì)胞凋亡明顯減少，Caspase3/7陽(yáng)性細(xì)胞明顯減少，同時(shí)α?SMA、TGF-β、collagen α1(I) mRNA均明顯減少，α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞亦明顯減少；膽管結(jié)扎10 d后，IDN?6556處理小鼠肝組織膠原沉積明顯減少，肝臟α-SMA、TGF-β、collagen α1(I) mRNA仍明顯減少，α-SMA陽(yáng)性細(xì)胞亦明顯減少。因此，研究結(jié)果顯示通過抑制Caspase減少肝細(xì)胞凋亡，肝臟膠原沉積亦明顯減少。