美國新一代口服糖尿病藥物研究進展

    最近在美國圣地亞哥舉行了美國糖尿病學會年會，會上新一代口服糖尿病治療藥物DPP（二肽基肽酶）-IV抑制劑受到大會的注目，它屬于非胰島素治療藥物。這方面的專家Lund大學Bo  Ahren教授稱它是恢復胰島素細胞功能的“圣杯”。

    分析家認為，這類藥物一旦獲得批準，將得到廣泛的應用，因為，很多治療糖尿病的藥物都有體重增加和水腫不良反應，而DPP-IV抑制劑沒有這種不良反應。二肽基肽酶能夠斷裂類胰增血糖素-肽-1（GLP-1），所以抑制該酶后可以導致GLP-1濃度提高。它是一種腸促胰島素激素，在食后分泌，并促使胰臟倍他細胞產生胰島素。它也可以抑制胰增血糖素的生成，從而增加GLP-1濃度，恢復失去的胰島素生成，降低胰  增血糖素濃度。

    胰增血糖素指標是鑒別糖尿病的一個特性指標。DPP-IV抑制劑的作用很像已經獲得批準的另一類新的糖尿病治療藥物腸促胰島素類似物。第一個獲得批準的腸促胰島素類似物是禮來制藥公司和Amylin制藥公司合作開發的Byetta（合成腸促胰島素類似物exenatide），是在2005年4月份批準上市的。天然GLP-1只能注射使用，而且半衰期特別短。DDP-1抑制劑可以避免這些缺點，因為它是提高內源性的激素濃度，而不是通過合成方法，后者是外源性合成腸促胰島素類似物。目前在研究前沿的DDP-1抑制劑化合物有諾華制藥公司的vildagliptin和美國默克制藥公司的sitagliptin。二者都在爭取及早上市，估計諾華制藥公司將在2006年下半年向FDA遞交申請，而默克制藥公司將在2007年前遞交申請，其實是在競爭首先上市，占領市場。

    美國伯恩斯坦研究公司預測這二個化合物的銷售可以達到15億美元，II期臨床試驗結果都比較積極，專家認為即使這類化合物的效果不如其他糖尿病治療藥物，但是，從安全性考慮。仍然會得到廣泛的使用。美林咨詢公司對這類化合物也抱樂觀態度，認為sitagliptin到2009年的銷售可以達到10億美元，美林認為它的主要特性是高選擇性和效果，作用持續，明顯減少HbA1C，沒有體重增加和水腫不良反應。除了上述在III期臨床試驗階段的化合物外，其他同類產品還有百事美施貴寶公司的saxagliptin，Probiodrug制藥公司的P93/01（受讓自默克制藥公司和OSI制藥公司），都在II期臨床試驗階段。在I期臨床試驗階段的有Syrrx公司的SYR-619,日本田邊制藥公司的TA-6666（受讓自葛蘭素史克制藥公司）。瑞士羅氏制藥公司和諾華諾德制藥公司的化合物都還處于臨床前試驗階段。

    分析家認為這類化合物的銷售在全球可以達到31億美元。II期臨床試驗結果：在全國糖尿病大會上，諾華制藥公司和默克制藥公司都報告了他們實驗藥物的II期臨床試驗結果。默克制藥公司做了sitagliptin（MK-0431）的3個降低血糖的臨床試驗，其中包括12周短期劑量試驗、與二甲雙胍復方藥物試驗，共計有1000位以上病人參加了試驗。在劑量試驗中，有552位II型糖尿病病人參加，隨機使用劑量為：每日25mg，50mg，100mg；每日二次50mg以及安慰劑。病人為輕度和中度高血糖，平均HbA1C基礎數據為7.7–7.8%。12周用藥后，100mg組與安慰劑組比較，平均降低HbA1C為0.6%。而基礎HbA1C為8.5–10.0%的病人使用100mgsitagliptin的降低HbA1C效果達到1.1%。試驗結果表明sitagliptin的耐受性很好，沒有體重增加不良反應。另一個劑量試驗有743病人參加，分別隨機使用每日二次5mg，12.5mg，50mg劑量的sitagliptin，磺基脲化合物格列吡嗪5mg到20mg遞加，或者安慰劑。病人也是輕度到中度糖尿病病人，基礎HbA1C為7.8–7.9%。結果在一日二次50mg試驗組，和安慰劑組比較，HbA1C平均下降0.77%，而格列吡嗪組平均下降1%。

    不良反應方面，和安慰劑組比較，sitagliptin試驗組沒有明顯體重增加；格列吡嗪組體重增加1.1kg；低血糖不良反應幾率：sitagliptin試驗組為4%，格列吡嗪試驗組為17%，安慰劑組為2%。sitagliptin加二甲雙胍復方和二甲雙胍對照試驗證明，復方效果比單方好，4周試驗，平均為血糖濃度125mg/dl對158mg/dl。sitagliptin的作用達到下降33mg/dl。諾華制藥公司vildagliptin的II期臨床試驗用107位病人，歷時52周，使用vildagliptin加二甲雙胍，二甲雙胍以及安慰劑進行對照試驗。結果，復方試驗組最好。試驗結果表明該化合物可以改善倍他細胞功能。
 

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