惡性腫瘤患者化療前后應(yīng)用抗凝劑預(yù)防深靜脈血栓的必要性

　　大量數(shù)據(jù)表明惡性腫瘤患者在化療期間比較容易發(fā)生深靜脈血栓形成等相關(guān)事件，Edoute等［1］對200例惡性腫瘤患者的檢測發(fā)現(xiàn)，11%的患者伴血栓栓塞，6%伴發(fā)深靜脈血栓形成，其中90%血漿D-二聚體水平升高，明顯高于無血栓者，筆者查閱了大量的國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，究其主要原因主要有以下幾點(diǎn)。

　　1 惡性腫瘤患者化療期間發(fā)生深靜脈血栓形成的原因

　　1.1 高凝狀態(tài)的形成 惡性腫瘤細(xì)胞不僅含有組織因子 (ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ,ＴＦ)，還能表達(dá)分泌惡性表型細(xì)胞特有的促凝蛋白、腫瘤前凝血物質(zhì) (ｃａｎｃｅｒｐｒｏｃｏａｇｕ -ｌａｎｔｓ ,ＣＰ)［2］。腫瘤細(xì)胞能通過組織因子或其他促凝因子的作用直接激活凝血酶原或直接活化凝血系統(tǒng)而產(chǎn)生凝血酶，還可產(chǎn)生粘 液進(jìn)入血液，激活凝血因子，啟動凝血系統(tǒng)，而促使靜脈血栓形成［3］。

　　1.2 血管壁的損傷 腫瘤細(xì)胞膜上還可產(chǎn)生少量的凝血酶，引起血小板粘附與聚集，或沉積于血管內(nèi)膜，使其功能受損，造成血栓形成的前狀態(tài)，加上內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和腫瘤細(xì)胞之間的復(fù)雜作用而發(fā)生靜脈血栓形成［4］。

　　1.3 化學(xué)藥物的損害 腫瘤病人在接受化療時，一是化療藥物如博來霉素、長春新堿、氮芥等可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的完整性；二是藥物如阿霉素等對血管內(nèi)皮細(xì)胞膜完整性的延遲影響；三是化療藥物如環(huán)磷酰胺、5－FU等使血漿蛋白C和血漿蛋白S水平可逆性降低。以上因素可造成身體內(nèi)抗凝物質(zhì)減少，促使血栓形成［5］。

　　1.4 血小板異常 腫瘤細(xì)胞或從腫瘤細(xì)胞膜上脫落的囊泡能直接使血小板發(fā)生凝聚［6］。

　　1.5 與靜脈血液淤滯有關(guān) 腫瘤患者因手術(shù)、留置各種管道、衰竭等因素較長時間臥床，或腫瘤對血管的壓迫，都可能造成血液的淤滯，使激活的凝血因子不能被正常的血流稀釋和清除。同時，淤滯的血液還會引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧損害，使內(nèi)皮的抗凝功能失常，給血栓形成創(chuàng)造了條件［7］。

　　1.6 外源性因素 腫瘤患者化療中出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)（納差、惡心嘔吐、腹瀉），丟失大量體液，營養(yǎng)狀況差，血漿蛋白低，血液濃縮，及在治療期間長時間臥床導(dǎo)致下肢靜脈血液流動緩慢也是DVT形成的第三個重要原因［8］。

　　2 預(yù)防與治療

　　雖然存在上述有關(guān)凝血活化的實(shí)驗(yàn)室證據(jù),筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),到目前為止仍沒有一種這樣的標(biāo)志物能預(yù)示腫瘤患者的血栓栓塞性疾病。總之，腫瘤患者是靜脈血栓形成的高危人群，在實(shí)施外科手術(shù)，放、化療等治療時要注意預(yù)防，一旦發(fā)生要及時治療。

　　在預(yù)防治療方面，研究證明低分子量肝素比普通肝素在對大手術(shù)后的高危患者具有效果相同的抗血栓形成作用而安全性更強(qiáng)。預(yù)防血栓形成的機(jī)械性措施也證明對術(shù)后患者有效。因此,手術(shù)后的腫瘤患者預(yù)防血栓的措施應(yīng)包 括給予低分子量肝素和適當(dāng)穿一些彈力襪,術(shù)后的預(yù)防措施應(yīng)持續(xù)到患者能活動為止,一般為 1周左右。但是,雖然這些方法有效但腫瘤患者腹部手術(shù)后發(fā)生肺栓塞仍比非腫瘤患者要高許多,最近的一項(xiàng)研究表明,延長應(yīng)用低分子量肝素的時間到 28天可減少深靜脈血栓的發(fā)生率。有關(guān)可活動的腫瘤患者預(yù)防血栓形成的資料很少,Ｌｅｖｉｎｅ等在一項(xiàng)研究中證明,很小劑量的華法林對于接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌可以安全有效地預(yù)防血栓的形成,華法林的劑量是 1ｍｇ/d ,連服 6周,然后調(diào)整劑量至保持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (ＩＮＲ)在 1. 3～ 1. 9之間［9］。與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的血栓在腫瘤患者中問題尤為明顯,有關(guān)預(yù)防對策的研究報導(dǎo)有:華法林 1ｍｇ/d和低分子量肝素 (低分子量肝素鈉 2500ｕ/ｄ)可顯著減少中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓的發(fā)生,因此,常規(guī)應(yīng)用這些藥物是有根據(jù)的。

　　腫瘤患者急性靜脈血栓的治療與非腫瘤患者相比更難治療,主要由于腫瘤患者有靜脈血栓復(fù)發(fā)和抗凝劑相關(guān)出血的高危險性。一般來說腫瘤患者可長期應(yīng)用的抗凝治療藥物,但是長期抗凝治療對腫瘤患者仍可能不是最佳方案,因?yàn)槟[瘤患者較差的營養(yǎng)狀況、感染、伴隨其他的治療用藥、受損的肝功能等均可引起因口服抗凝藥而導(dǎo)致的不可意料的結(jié)果。另外,在化療所致血小板減少時和有侵入性操作時,需臨時停止抗凝劑的治療。

　　3 小結(jié)

　　綜上所述，筆者建議對于腫瘤患者既往在化療過程中或化療后已經(jīng)出現(xiàn)過深靜脈血栓的腫瘤患者，應(yīng)在下次化療前5～7天開始應(yīng)用抗凝劑如肝素等（低分子肝素較為安全）直至化療結(jié)束，以此預(yù)防深靜脈血栓形成，但某些患者因放、化療出現(xiàn)骨髓抑制，特別是血小板減少（<50×109/L），應(yīng)用肝素要慎重，目前, 正在進(jìn)行低分子量肝素在靜脈血栓腫瘤患者長期應(yīng)用評估的臨床試驗(yàn),在腫瘤患者中,抗凝治療的時間應(yīng)為 6個月或更長,即只要腫瘤存在活性就一直應(yīng)用抗凝治療［10］。腫瘤患者在應(yīng)用治療性的口服抗凝治療后又復(fù)發(fā)血栓,表明患者面臨著一個很困難的治療挑戰(zhàn),此時可再應(yīng)用低分子量肝素進(jìn)行急性期的處理,隨后的抗凝治療可有幾種選擇,包括繼續(xù)口服華法林 (但需要調(diào)整劑量達(dá)到一個較高的ＩＮＲ靶值),皮下注射普通肝素并調(diào)整劑量保持一個有治療活性的部分凝血酶原時間,或應(yīng)用低分子量肝素。（參考文獻(xiàn)：惡性腫瘤患者化療前后應(yīng)用抗凝劑預(yù)防深靜脈血栓的必要性，高雷，中華醫(yī)學(xué)研究雜志2006年第6卷第12期 ）

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