阿司匹林一級預防的進展及應用策略

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2016/5/3 16:10:00

　　阿司匹林是乙酰化環氧合酶（COX）-1抑制劑，通過抑制花生四烯酸代謝產生的血栓素A2和前列腺素的形成，抑制血小板黏附、激活和聚集，廣泛用于心血管疾病的一級預防和二級預防。近年，阿司匹林在心血管疾病一級預防中的地位受到質疑。本文對阿司匹林一級預防的進展及應用策略進行綜述。

　　一、阿司匹林心血管病一級預防臨床研究證據

　　多個大規模臨床研究對阿司匹林在心血管病一級預防中的獲益與風險進行了探討。臨床研究未顯示阿司匹林在心血管疾病一級預防中的獲益，阿司匹林導致的胃腸道及顱內出血風險抵消了治療帶來的益處。阿司匹林在減少心血管事件風險的同時增加了出血風險，尤其在老年人群中消化道出血、出血性卒中等不良反應顯著增加。阿司匹林用于心血管病一級預防的大規模研究主要有英國醫師研究（BDT）、美國醫師研究（PHS）、血栓形成預防試驗（TPT）、女性健康研究（WHS）、高血壓優化治療研究（HOT）、一級預防研究（PPP）、阿司匹林在糖尿病人群中的一級預防研究（JPAD）、預防動脈疾病和糖尿病進展（POPADAD）、糖尿病視網膜病變早期治療研究（ETDRS）、阿司匹林治療無癥狀性動脈粥樣硬化試驗（AAA）。國際抗栓臨床試驗（ATT）協作組薈萃分析，涉及6個阿司匹林一級預防試驗，95000人10年隨訪顯示，盡管阿司匹林降低人群心肌梗死風險，但出血風險的增加抵消了阿司匹林的獲益。近年，對糖尿病及無癥狀外周血管病人群的多個薈萃分析也未顯示應用阿司匹林的獲益。HOT研究提示，阿司匹林用藥使首次心肌梗死及嚴重心血管事件風險降低36%和15%。JPAD研究顯示，低劑量阿司匹林減少糖尿病人群心血管病死亡風險，但未顯著降低心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）等心血管事件。WHS研究入選27939例健康女性，隨機給予阿司匹林100mg/隔日或安慰劑治療，結果顯示，阿司匹林使卒中和一過性腦缺血的風險分別降低了17%和22%，但是嚴重胃腸道出血的風險增加約40%；后續亞組分析提示，阿司匹林的獲益在年齡≥65歲女性群體中更為顯著，其心血管事件、缺血性卒中的風險分別降低約26%和30%。日本一級預防項目JPPP顯示，低劑量阿司匹林（100mg/d）減少老年人群非致命性心肌梗死以及TIA的發生率，但出血事件增加抵消了臨床獲益。美國PINNACLE研究指出，10年內心血管事件風險低于6%的人群，阿司匹林應用導致的胃腸道出血及出血性卒中風險可能高于其潛在的抗動脈粥樣硬化效應。一項納入9個研究的薈萃分析顯示，阿司匹林降低全因病死率約6%，而消化道出血及出血性卒中風險分別增加37%和32%。LotrionteM等研究者納入11個阿司匹林一級預防的研究進行網狀薈萃分析，阿司匹林的應用使全因病死率和嚴重不良心血管事件的風險分別減少了6%和15%，同時顱內出血及胃腸道出血的風險分別增加了27%和57%。美國預防工作組匯總分析了10個使用阿司匹林進行一級預防的研究，發現用藥人群胃腸道出血的風險增加約1.6倍。將心血管疾病一級預防和二級預防的研究進行匯總，出血性卒中以及其他顱內出血的風險增加了1.43倍。

　　二、如何平衡阿司匹林的獲益及風險？

　　近年來國外指南對阿司匹林一級預防的推薦趨于保守，基于現有研究數據，美國食品藥品管理局（FDA）認為阿司匹林在一級預防中的獲益并不明確，且增加胃腸道出血、顱內出血風險，反對將阿司匹林用于卒中及心血管事件的一級預防。美國胸科醫師學會（ACCP）、美國心臟學會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）等制定指南建議應用Framingham風險評分、SCORE評分以及種族/性別特異的量表，基于患者年齡、心血管危險因素等進行界定，權衡心血管獲益與出血事件風險，確定是否使用阿司匹林及用藥方案。根據2014年AHA/ACC指南，20~79歲人群，每4~6年需對心血管傳統危險因素進行評估，而40~79歲者需每4~6年評估10年內動脈粥樣硬化性心臟病風險。對于心肌梗死、缺血性卒中高危的人群，在獲得醫師許可后，可每天用小劑量阿司匹林。

　　2014年歐洲心臟病學會（ESC）工作組更新推薦，建議使用阿司匹林前，評估10年內主要心血管事件風險，并評估在需用藥的人群中阿司匹林應用的安全性（既往有無出血史，有無合并應用其他可能導致出血風險增加的治療措施）。10年內主要心血管事件風險≥20%者應服用低劑量阿司匹林。10年內主要心血管事件風險10%~20%者，需進行個體化評估，綜合考慮患者個人主觀意見和家族史，對于既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結腸癌）家族史，以及更為傾向于治療的患者應服用低劑量阿司匹林。

　　2014年ADA糖尿病心血管病防治指南建議，10年心血管事件風險≥10%的糖尿病人群，若出血風險未增加，推薦服用阿司匹林（75~162mg/d）進行心血管疾病的一級預防；10年心血管事件風險為5%~10%的糖尿病人群，也可考慮服用低劑量阿司匹林進行一級預防。

　　不應服用阿司匹林進行一級預防的患者包括：無任何危險因素、年齡≤65歲的女性，無心血管疾病、腎功能不全、心血管高危因素的高血壓患者，不伴有動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者。糖尿病人群無動脈粥樣硬化性疾病證據者，不推薦應用阿司匹林。

　　三、使用阿司匹林一級預防的建議及注意事項

　　選用合理的劑量和劑型有助于減少阿司匹林用藥后的不良反應。指南多推薦阿司匹林75~150mg/d，目前，由于缺乏我國人群使用阿司匹林的大規模臨床試驗證據，中國人使用阿司匹林的劑量、獲益及風險有待探索，對于心血管病風險高危人群，推薦使用小劑量阿司匹林（75~100mg/d）進行一級預防。考慮我國人群缺少阿司匹林最適劑量的證據，建議進行個體化評估，有消化道出血病史及風險者應加強不良反應監測。

　　在臨床工作中，我們經常看到服用小劑量阿司匹林出血的患者，提示應有個體化的治療選擇。盡管既往的臨床研究證據提示阿司匹林劑量應在75mg/d以上才能有明確抗栓療效，但缺乏中國人群劑量探索的大規模臨床研究證據。根據北京大學第一醫院老年內科多年血小板聚集率檢測的臨床數據，阿司匹林40mg/d仍具有明顯抑制血小板聚集率的作用，服用劑量與血小板聚集率、出血風險相關。對于一級預防人群，應充分評估獲益和風險，強調在獲益遠超過風險的前提下使用小劑量阿司匹林。

　　推薦使用阿司匹林腸溶或腸溶緩釋劑型，以減少胃腸道不良反應。阿司匹林餐后還是空腹服用一直存在爭議，何時服用需根據患者的具體情況決定。目前臨床常用的阿司匹林為腸溶或腸溶緩釋劑型，耐酸的包衣使其避免在胃內酸性環境溶解，到達小腸堿性環境緩慢釋放吸收，以減少胃腸道不良反應。如在飯中或飯后服，阿司匹林可與食物中堿性物質混合延長胃內停留時間，胃排空減慢時可能增加胃黏膜損傷。空腹服用可縮短胃內停留時間，順利到達吸收部位小腸，可能減少對胃黏膜的損傷。

　　為減少阿司匹林用藥的不良反應，用藥前應識別消化道損傷的高危人群，包括年齡≥65歲、有既往消化道潰瘍或出血病史、合并服用其他抗栓藥物/糖皮質激素等。及時篩查和根除幽門螺桿菌，可合并服用質子泵抑制劑類藥物或H2受體拮抗劑預防消化道損傷。患者服用阿司匹林時應評估出血風險，尤其是胃腸道出血風險。在長期隨訪中，需嚴格掌握抗血小板藥物應用的適應證，規范用藥，注意監測和觀察消化道不適和出血等不良反應。

　　隨著年齡增長，老年人各臟器功能衰退，機體內環境發生改變，對藥物的耐受性較差，更易出現不良反應；此外，老年人胃腸道黏膜防御機能下降，容易出現胃腸道不良反應。老年人常伴有多種疾病，臨床用藥情況更為復雜，容易出現阿司匹林相關的不良反應，尤應加強評估和監測。老年人如何合理應用阿司匹林，在減少心血管事件風險的同時，盡可能地降低出血等不良事件的風險，是非常值得探討的問題。對于高齡老年人使用的適應證及有效劑量存在爭議。首先評估心血管疾病風險及導致出血風險增加的因素（既往史、合并治療等），需要綜合考慮預期壽命、合并疾病、生命質量以及患者自身的愿望，可適當調整阿司匹林用藥的劑量，以減少出血等不良事件。老年人群阿司匹林的合理應用，關鍵在于制定個體化治療方案和定期監測。阿司匹林在老年人群中的用藥劑量決策，應綜合考慮患者存在的血栓風險、心血管危險因素、復雜的合并癥及多重用藥等情況，并參考阿司匹林用藥后對血小板聚集率的影響，制定個體化的治療方案，以達到最大獲益。服用阿司匹林期間，應定期監測和評估用藥前后的血小板反應性，并密切關注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應的發生情況，及時調整用藥方案，以期在獲得良好的療效同時，盡可能減少出血等不良事件風險。

　　資料來源：中華醫學信息導報2016年3月27日第31卷第6期