腦卒中以急性腦梗死最多見,對急性腦梗死及時有效的治療是多年來醫(yī)學(xué)工作者全力攻克的難題之一。腦缺血的臨床治療目標(biāo)是盡早恢復(fù)血流,改善半暗區(qū)的血液供應(yīng),抑制缺血再灌所致的損害,故抗血栓及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞成為治療腦梗死的兩大原則。缺血性腦梗死的臨床發(fā)病率較高,目前尚無成熟的治療方案來防治腦梗死的發(fā)生及其神經(jīng)功能的喪失,但許多實(shí)驗(yàn)藥物在動物模型上可明顯減少腦梗死的體積,并已在臨床進(jìn)行雙盲試驗(yàn),以驗(yàn)證其療效,這為人類戰(zhàn)勝此類疾病帶來了希望。在腦中因梗塞而局部缺血的核心區(qū)與正常血液充盈的腦區(qū)之間是梗死周邊區(qū),即臨床所稱的“缺血半暗帶”,該區(qū)受血液減少的影響,極易產(chǎn)生神經(jīng)元損傷和壞死。在腦梗死發(fā)生后6 h內(nèi)的及時治療是至關(guān)重要的,這段時間稱為“治療窗”,即在這段時間內(nèi)的有效治療,其預(yù)后較好,相關(guān)藥物的研究發(fā)展為采取藥物干預(yù)以防止缺血組織進(jìn)一步梗死、病變提供了機(jī)會。研究表明,臨床腦梗死病人的“治療窗”比動物模型上的更具多變性。治療腦梗死藥物主要用于阻斷這一腦區(qū)因局部缺血引起病理生理變化的某些環(huán)節(jié)。在此,我們從發(fā)病后不同就診時間對不同治療方案的代表藥物的作用機(jī)理進(jìn)行討論。
1 超早期溶栓治療
腦動脈阻塞或嚴(yán)重狹窄所致腦血流阻斷后,中心部分腦組織在數(shù)分鐘內(nèi)形成不可逆損傷,周邊部分腦組織可能通過側(cè)支循環(huán)得到一定量的血流,使之維持在泵水平之上、電活動需要能量之下,即缺血半暗帶。實(shí)驗(yàn)證明如果這種不穩(wěn)定的血液循環(huán)在3、4 h仍得不到改善,將出現(xiàn)腦組織代謝衰竭及壞死[1]。因此,治療缺血性卒中的一個基本原則是改善缺血腦組織的血液供應(yīng),挽救缺血半暗帶,以改善預(yù)后,這就是溶栓療法治療急性腦梗死最基本的理論依據(jù)。溶栓療法主要是用溶栓酶類藥物,溶解血栓內(nèi)纖維蛋白,使阻塞的冠狀動脈血管得以再通,有的學(xué)者在給發(fā)生急性腦血栓6 h以內(nèi)的患者做腦血管造影時,發(fā)現(xiàn)85%患者有血栓形成[2]。這一發(fā)現(xiàn)成為近年來應(yīng)用溶栓療法縮小腦血栓范圍的起點(diǎn),使用溶栓藥確能搶救缺血的腦細(xì)胞,縮小血栓的范圍,降低致殘率及死亡率,這是急性腦血栓治療學(xué)的重要發(fā)展。另外用藥時間與治療效果也有很大關(guān)系,溶栓時間越早越好,臨床實(shí)驗(yàn)證明,及時用藥的病人各種合并癥明顯減少,對病人的預(yù)后有明顯的效果。最近的神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),半暗帶是一個動態(tài)過程,它存在于發(fā)病后的幾小時內(nèi),也可長達(dá)16 h,甚至48 h,隨著時間的推移,梗死區(qū)逐漸向外擴(kuò)展,半暗帶向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失[3],且6 h以上的患者由于腦組織缺血壞死容易合并出血,因此溶栓開始的時間越早越好,一般主張溶栓治療的時間窗是腦梗死后6 h內(nèi)。
目前國內(nèi)常用的溶栓藥物為尿激酶,尿激酶為健康人尿中提取的蛋白水解酶,亦可由人腎細(xì)胞培養(yǎng)提取,無抗原性。本品能激活纖溶酶原形成纖溶酶,后者再降解血栓中的纖維蛋白,形成可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP),從而使血栓溶解,因而適用于各種血栓或栓塞性疾病的治療。溶栓治療的同時需注意再閉塞的問題,尿激酶在血中半衰期短,僅為10~15 min,近期再閉塞發(fā)生率很高。因此,應(yīng)在溶栓后給予阿司匹林抑制血小板聚集。總之,尿激酶作為一種安全有效的溶栓藥物,價(jià)格又較適合我國的經(jīng)濟(jì)條件,是腦梗死急性期溶栓治療中可以廣泛應(yīng)用的較好藥物。但是在藥物應(yīng)用的過程中,常常出現(xiàn)與藥物應(yīng)用相關(guān)的副作用,這些副作用有時對于治療效果有很大的影響。另外還應(yīng)該注意用藥劑量準(zhǔn)確,病人用藥后應(yīng)給予心電監(jiān)護(hù),防止出現(xiàn)非陣發(fā)性室速及胃出血的發(fā)生,并做好搶救工作的準(zhǔn)備。同時密切觀察示波,觀察Q波STT的變化,是否出現(xiàn)再灌注性心律失常[4]。及時有效正確的觀察與護(hù)理,可以最大限度地降低此類病人的并發(fā)癥和后遺癥。
2 早期治療
2.1 降纖治療
血漿高纖維蛋白原水平是導(dǎo)致血栓形成、進(jìn)展的主要原因,因此,降低纖維蛋白原是防止血栓形成和增大的關(guān)鍵,臨床常用東菱克栓酶。東菱克栓酶為單一成分的類凝血酶,是絲氨酸蛋白酶的一種,一般名稱為巴曲酶,為強(qiáng)力降纖維酶制劑,是目前世界上唯一的單一成分纖維制劑,具有降纖、抗凝、促進(jìn)內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物(tPA)的釋放,間接溶栓的作用。它通過降解血中纖維蛋白原(FIB)增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性以抑制血栓形成,能降低全血粘度、血漿粘度,使血管阻力下降,增加腦血流量,改善微循環(huán),減輕阻斷腦組織的缺血、缺氧,起到有效的腦梗死后神經(jīng)保護(hù)作用,且未增加出血風(fēng)險(xiǎn),因而可有效治療急性腦梗死[5]。在亞急性期還能減少缺血再灌注損傷,自由基生成,并有腦保護(hù)作用。它能減少血栓形成,防止血栓擴(kuò)大,增加腦血流量,減輕腦水腫,因此可減少腦血栓形成進(jìn)展的發(fā)生。目前國內(nèi)腦血栓形成病人6 h內(nèi)就診率為15%,在6 h內(nèi)就診的病人中能夠得到溶栓治療的就更少了(很多基層醫(yī)院沒有開展,家屬不同意等多種原因)。因此,治療既要能阻斷病情進(jìn)展、取得較滿意的療效,又要求技術(shù)條件簡單。東菱克栓酶以療效肯定、安全性高受到廣大臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的青睞。
2.2 抑制血小板聚集
腦梗死病因很多,臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明,血小板聚集在急性腦缺血的發(fā)生及發(fā)展中起主要作用。研究表明,在急性腦梗死發(fā)病后24 h,不論梗死面積大小、梗死部位如何,血小板均發(fā)生明顯的超微結(jié)構(gòu)改變,血小板被激活,功能增強(qiáng),血小板胞膜上的磷脂可分解代謝,產(chǎn)生大量的血栓素合成酶(TXA2),TXA2具有強(qiáng)烈的收縮血管、聚集血小板、損傷動脈內(nèi)膜細(xì)胞的功效,是促進(jìn)血栓形成的最重要因素之一。在腦缺血第1個48 h內(nèi),尿中TXA2的代謝產(chǎn)物TXB2顯著增加,提示腦缺血急性期血栓素合成酶增加,血小板激活增加。血小板的行為改變在腦梗死的急性期有重要作用,是腦梗死病情加重的重要因素之一[6]。臨床上常用的藥物為奧扎格雷鈉,它作為抑制TXA2合成的藥物,具有抑制TXA2合成,抑制血小板聚集,阻礙血栓進(jìn)一步形成,促進(jìn)血栓溶解的作用;同時促進(jìn)前列腺素合成酶(PGI2)的產(chǎn)生,擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、增加腦血流量、保護(hù)缺血半暗區(qū)中病變腦組織、促進(jìn)其功能的恢復(fù)及周邊腦組織的功能代償,從而逐漸改善神經(jīng)功能缺損的癥狀,達(dá)到治療腦梗死的目的,能明顯降低急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分。奧扎格雷鈉療效優(yōu)且安全可靠,副作用少而輕微,沒有出血傾向,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查與治療前無明顯差異,是治療急性腦梗死的一種較好的藥物[7]。
2.3 抗凝治療
纖溶酶是新一代溶栓抗凝藥物,它是蛇毒提取物,其治療的主要機(jī)制是直接作用于形成血栓的纖維蛋白,對新產(chǎn)生的血栓溶解性好,對陳舊性血栓也有獨(dú)特的療效,溶解血栓的同時不會引起過度纖溶,因此不具有出血傾向,避免了以往溶栓藥物并發(fā)癥的發(fā)生。腦動脈粥樣硬化造成血管狹窄和內(nèi)膜損傷,血粘度和血小板聚集性增高引起血流的流動性下降及纖維蛋白原的升高,是血栓形成的主要病理基礎(chǔ),且腦動脈硬化是一種不可逆的病理損害[8]。因此,腦梗死的治療關(guān)鍵是降低血粘度和血小板聚集性,改善血液的高凝狀態(tài)以及增加血液的纖溶系統(tǒng)的活性,促進(jìn)動脈血栓溶解,即抗栓、溶栓療法。而高纖維蛋白、動脈硬化引起血管狹窄及
高血脂癥是進(jìn)展性腦梗死的部分危險(xiǎn)因素。纖溶酶的主要作用機(jī)制是去纖、降粘、解聚、消栓、改善循環(huán),促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立,使梗死區(qū)半暗帶功能的恢復(fù),進(jìn)而阻止血栓的進(jìn)展[9]。有研究表明纖溶酶治療腦梗死有以下特點(diǎn): 1)對于陳舊性血栓有獨(dú)特療效,病史1年以上的患者中,有效率為78.3%;2)能明顯改善血流變及微循環(huán),降低纖維蛋白原,可用于全異常型、粘血漿型及高纖維蛋白原型高粘血癥的治療,使管袢的形態(tài)、血流形態(tài)明顯改善,增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形力,使微循環(huán)血管擴(kuò)展,血流加快;3)可明顯改善腦功能,使半暗帶加速消退;4)不良反應(yīng)小,安全、可靠[10]。以上機(jī)制均有利于控制進(jìn)展型腦梗死的危險(xiǎn)因素,阻止血栓進(jìn)展,且未見出血等不良反應(yīng),臨床使用安全有效。
2.4 腦保護(hù)治療
在缺血瀑布啟動前用藥,可通過降低腦代謝,干預(yù)缺血引起細(xì)胞毒性機(jī)制,減輕缺血性腦損傷。在
腦梗塞急性期,由于血管的閉塞引起以其支配領(lǐng)域?yàn)橹行牡哪X血流減少,組織進(jìn)入缺血狀態(tài)。在腦組織缺血和再開通時,產(chǎn)生大量的自由基,自由基則被認(rèn)為是缺血性腦血管損害的主要因子。自由基是構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂中的不飽和脂肪酸過氧化所產(chǎn)生,從而引起了細(xì)胞膜的損害,接下來引起繼發(fā)性的腦組織損害,如腦水腫的加重、腦梗塞的惡化、神經(jīng)細(xì)胞壞死和進(jìn)行性的缺血損害等。臨床上較常用的自由基清除劑為依達(dá)拉奉,它是分子量為174.20的親脂性基團(tuán),血腦屏障的通透率為60%,靜脈給藥后可清除腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)。依達(dá)拉奉作為自由基捕捉劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性,刺激前列環(huán)素的生成,減少炎癥介質(zhì)白細(xì)胞三烯的生成,降低羥自由基的濃度,縮小缺血半暗帶發(fā)展成梗死的體積,并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[11]。臨床研究還表明,依達(dá)拉奉并不影響血液凝固、血小板聚集、纖維蛋白溶解和出血時間,因此不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。依達(dá)拉奉作為一種新型的腦組織保護(hù)劑已開始應(yīng)用于腦梗塞的急性期治療。
3 進(jìn)展型卒中的治療
進(jìn)展型腦血栓形成是腦血栓形成的一大難點(diǎn),占20%~40%,除繼發(fā)出血外,大多由動脈血栓擴(kuò)大所致。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生進(jìn)展的原因除腦水腫外,還有缺血區(qū)腦血流量下降、發(fā)熱性疾病及高血糖癥等因素,因此防止腦血栓形成進(jìn)展的主要方法是防止血栓擴(kuò)大、增加腦血流量、治療高血糖、治療腦水腫及積極防治發(fā)熱性疾病。進(jìn)展性腦血栓指發(fā)病后神經(jīng)功能缺失癥狀在48 h內(nèi)逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重,其發(fā)病機(jī)制主要為血栓繼續(xù)發(fā)展或再生成。目前認(rèn)為急性進(jìn)展型腦梗死的病因是在動脈硬化或動脈炎的基礎(chǔ)上,合并動脈痙攣或血液中凝血因子如TXA2、NO、內(nèi)皮素等改變使血液自凝,促使血栓形成,使腦梗死呈進(jìn)展性改變[12]。對本病治療理論上應(yīng)采取溶栓治療,但由于時間窗(發(fā)病3~6 h)問題極易合并
腦出血,且急性進(jìn)展型腦梗死患者發(fā)病早期癥狀輕、神經(jīng)功能缺失達(dá)不到溶栓標(biāo)準(zhǔn),待病情進(jìn)展時,早已錯過溶栓時機(jī)。此類患者抗凝、抑制血栓形成的治療顯得尤為重要,降纖酶與低分子肝素聯(lián)合治療正是基于上述理論。低分子肝素分子量在3 000~7 000道爾頓,有顯著的抗凝血因子Xa作用,而抗凝血酶(因子Ⅱa)活動性弱,出血不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于肝素,對血小板的功能影響也明顯小于普通肝素,皮下注射利用度大于90%;其生物半衰期比普通肝素長,有促纖溶作用,可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用,減少血液自凝,對急性腦梗死有顯著療效[13]。低分子肝素不僅能降低出血不良反應(yīng),也能降低對血小板的影響,這也是應(yīng)用低分子肝素比較安全的機(jī)制之一。降纖酶是以蛇毒為原料制成的第3代血栓溶解藥,其作用是分解血中纖維蛋白原,降低纖維蛋白原的作用,故對纖維蛋白原升高的腦梗死尤為適用;增加tPA釋放及活性,抑制纖溶酶原激活物抑制物活性,其結(jié)果是促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶,增加纖維蛋白和血栓分解作用;改變血流變學(xué)上的某些指標(biāo),如降低血黏度,使血流動增強(qiáng),增加血流量,防止血栓形成,改善缺血區(qū)微循環(huán),縮小半暗帶,挽救瀕臨死亡的腦細(xì)胞,提高治愈率,降低致殘率[14]。由于停用降纖酶后體內(nèi)纖維蛋白原可以很快恢復(fù),血栓形成的危險(xiǎn)度升高。而應(yīng)用降纖酶及低分子肝素聯(lián)合治療則可以從血栓形成的不同階段阻止其形成,有效地防止缺血性腦梗死的進(jìn)展,效果較單一應(yīng)用好。應(yīng)用降纖酶只要注意檢查纖維蛋白原含量不低于0.8 g/L,使用低分子肝素監(jiān)測部分活化凝血酶原時間,并控制在50~56 s之間是安全的[15]。特別是對已失去溶栓機(jī)會的進(jìn)展型腦梗死患者,聯(lián)合治療是一種簡便、安全、有效的治療方法。
總之,對于腦梗死要重視超早期(<6 h)和急性期的處理,注意對患者進(jìn)行整體化綜合治療和個體化治療相結(jié)合。針對不同病情、不同發(fā)病時間及不同病因,采取有針對性的措施。
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