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預防腦梗死復發的新選擇-西洛他唑(培達)
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2009-3-19 10:32:00
中國是腦卒中高發國,據衛生部統計,全國城鄉居民中腦血管疾病死亡已躍居死因第二位。西洛他唑(培達)自1997年在中國上市以來一直應用于治療外周動脈疾病。2004年《歐美下肢動脈硬化閉塞癥的診斷和治療指南》(TASCⅡ指南)將西洛他唑作為緩解跛行癥狀的一線藥物。2008年2月中國食品藥品監督管理局批準培達增加新適應證即“預防腦梗死復發(心源性腦梗死除外)”。2008年5月浙江大冢制藥有限公司分別在上海、北京和廣州三地成功舉辦了培達“預防腦梗死新適應證”上市會,國內知名的神經內科專家呂傳真教授、崔麗英教授和胡學強教授分別擔任大會主席。德國Karsten Schror、日本Yukito Shinohara、韓國Jong Sung Kim教授以及中國黃一寧、張微微教授分別向與會者詳細地介紹了西洛他唑雙重管理血小板和保護血管內皮細胞的獨特作用機制以及發表在Lancet Neurology上的CASISP研究。呂傳真教授結合會議內容撰文,介紹了西洛他唑預防腦梗死復發的作用機制和臨床應用經驗。
一、西洛他唑有獨特的作用機制
西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)抑制劑,可抑制PDE活性和阻礙環磷酸腺苷(cAMP)降解及轉化,具有抗血小板、保護內皮細胞、促進血管增生等藥理學作用,可預防動脈粥樣硬化和血栓形成及血管阻塞,同時還可抑制經由腺苷A1受體介導的強心作用。目前還沒有臨床試驗證據顯示西洛他唑有米力農樣的致心律失常作用。
管理血小板
在用皮膚傳導反應評估用藥后的出血傾向和出血時間的研究發現,西洛他唑與對照組相比無明顯差異,而阿司匹林有明顯的出血傾向,說明西洛他唑并非單純地發揮抗血小板作用。對比阿司匹林、西洛他唑和氯吡格雷對健康志愿者出血時間和出血量影響的研究顯示,西洛他唑不影響出血時間和出血量,而阿司匹林和氯吡格雷均延長出血時間,氯吡格雷同時還可增加出血量。
管理內皮細胞
西洛他唑另外一個重要的作用機制是對內皮細胞的保護作用。西洛他唑可抑制人冠狀動脈內皮細胞和平滑肌細胞對腺苷的攝取,而米力農無此作用。
西洛他唑可以刺激內皮細胞增生,抑制凋亡,減少黏附分子的表達(如VCAM-1),抑制細胞因子釋放和起效(如MCP-1、PDGF和TNF-α),具有抗炎和抗動脈抗粥樣硬化的作用。西洛他唑通過提高細胞內cAMP水平擴張血管,促進血管內皮恢復和血管增生,提高組織灌注。
西洛他唑還可抑制由脂多糖誘導的活性氧生成,對氧自由基引起的細胞損害有極為重要的保護作用。西洛他唑治療后,氧自由基濃度呈藥物濃度依賴性下降。檢測DNA斷裂發現,西洛他唑及其代謝產物可抑制脂多糖誘發的細胞凋亡。
保護神經元
西洛他唑對神經元的保護作用也是通過提高cAMP濃度實現的。西洛他唑可抑制炎癥因子的釋放和起效,清除氧自由基,減少DNA降解和抑制細胞凋亡。
在小鼠大腦中動脈閉塞模型中,口服西洛他唑對神經元有抗凋亡和組織保護作用,阿司匹林或氯吡格雷則無此作用。研究發現,西洛他唑可顯著減少缺血區域梗死面積,減少病灶體積和減輕組織水腫。
二、預防腦梗死復發安全有效
糖尿病患者獲益更大
一項納入了89例糖尿病無癥狀腦梗死患者的研究結果顯示,與安慰劑相比,西洛他唑可抑制糖尿病患者頸動脈內膜中膜增厚,預防糖尿病患者無癥狀腦梗死發作。
Shinohara教授還對既往的西洛他唑預防腦卒中研究(日本CSPS研究)進行亞組分析。結果顯示,對照組中糖尿病患者卒中復發率明顯高于無糖尿病患者(9.4%對4.7%,P=0.01)。西洛他唑組腦梗死復發的相對危險(RR)降低41.7%。在降低RR方面,西洛他唑能明顯使腔隙性梗死患者(RR=43.4%,P=0.04)、糖尿病患者(RR=64.4%,P=0.008)或高血壓患者(RR=58.0%,P=0.003)獲益。
顱內小動脈疾病患者的較好選擇
Kim教授報告,癥狀性顱內動脈狹窄(ICAS)患者卒中風險比非癥狀性患者高8倍。用阿司匹林治療6個月后,29%的患者狹窄程度進展,15%逆轉,56%穩定。研究者認為,對癥狀性顱內動脈狹窄患者,單獨應用阿司匹林可能還不能獲得滿意療效,尤其是對卒中高風險患者。
在韓國進行的多中心隨機雙盲TOSS1研究探討了西洛他唑對ICAS進展的影響。研究納入135例大腦中動脈M1段狹窄或基底動脈狹窄且有急性癥狀的患者(年齡為35~80歲)。治療6個月后,MRA結果顯示,在阿司匹林基礎上加用西洛他唑(100 mg,2次/日),患者的斑塊逆轉率和斑塊穩定率均比單用阿司匹林者高,斑塊進展率則低于單用阿司匹林者。斑塊逆轉率比斑塊進展率高2倍。該研究結果表明,在阿司匹林基礎上加用西洛他唑的療效優于單用阿司匹林(P=0.008)。
有微出血傾向的腦梗死患者從西洛他唑治療中顯著獲益
黃一寧教授等在中國進行了一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲研究,旨在評估西洛他唑與阿司匹林長期預防缺血性卒中復發的有效性和安全性。
研究共納入6個月內曾出現缺血性卒中的720例患者。將患者隨機分入西洛他唑組和阿司匹林組,各組360例患者,平均隨訪12~18月。主要終點事件為卒中的復發(缺血性卒中、出血性卒中或蛛網膜下腔出血)。
結果顯示,西洛他唑組主要終點事件共有12例(11例復發和1例出血),阿司匹林組共有20例(15例復發,5例出血),兩組的危險比為0.62(P=0.185)。癥狀性腦出血在西洛他唑組出現1例,在阿司匹林組出現4例,阿司匹林組腦出血事件顯著多于西洛他唑組(P=0.034)。對兩組終點事件的累計評估顯示,西洛他唑療效優于阿司匹林。在治療180天時,西洛他唑組卒中復發率為2.67%,阿司匹林組為2.33%;治療540天時,西洛他唑組卒中復發率為3.62%,阿司匹林組為6.41%。與阿司匹林組相比,西洛他唑組腦卒中復發的相對危險下降38.1%。
CASISP結論顯示,與阿司匹林相比,西洛他唑可能更為安全有效,有多個微出血點的患者應慎重選擇阿司匹林治療,這部分患者可選用西洛他唑作為阿司匹林治療的補充或替代藥物。
另外,其他的臨床研究還發現,西洛他唑有降脂作用,它可降低甘油三酯,升高高密度脂蛋白。
西洛他唑可聯合其他抗血小板藥物應用
MATCH 研究和CHARISMA研究分別提示,阿司匹林和氯吡格雷聯合應用,在減少腦梗死、心肌梗死等心腦血管事件方面并不比單藥使用效果好,反而增加出血風險。
與傳統的抗血小板藥物相比,西洛他唑有許多額外的細胞作用靶點。它不僅可以保護內皮細胞、抗凋亡、擴張血管和改善灌注,同時還可下調多種炎癥因子。抗血小板藥物(如阿司匹林)和血管活性藥物/抗炎化合物(如西洛他唑)兩種具有不同效應機制的藥物聯合使用,不會發生延長出血時間的協同效應,患者可因此獲益。
TOSS1臨床研究結果證實,聯合應用西洛他唑和阿司匹林可有效抑制ICAS進展,不會增加出血風險。相關的臨床研究也證實,無論是西洛他唑與阿司匹林聯合治療,還是西洛他唑與氯吡格雷聯合治療,其出血時間與單用阿司匹林或氯吡格雷相比都無明顯增加,而阿司匹林與氯吡格雷聯合應用,其出血時間與各藥單用相比顯著增加。研究提示,西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯用,其安全性要好于阿司匹林與氯吡格雷聯用。
總之,西洛他唑與傳統的抗血小板藥物不同,具有獨特的作用機制,不僅可減少血小板聚集,還可保護內皮細胞和神經元。與同類藥物相比,西洛他唑使合并糖尿病的腦梗死患者獲益更大,它不僅可預防無癥狀腦梗死復發,還可有效改善糖尿病患者的外周動脈疾病。對有微出血風險的腦梗死患者,西洛他唑可能是更好的選擇。
一、西洛他唑有獨特的作用機制
西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)抑制劑,可抑制PDE活性和阻礙環磷酸腺苷(cAMP)降解及轉化,具有抗血小板、保護內皮細胞、促進血管增生等藥理學作用,可預防動脈粥樣硬化和血栓形成及血管阻塞,同時還可抑制經由腺苷A1受體介導的強心作用。目前還沒有臨床試驗證據顯示西洛他唑有米力農樣的致心律失常作用。
管理血小板
在用皮膚傳導反應評估用藥后的出血傾向和出血時間的研究發現,西洛他唑與對照組相比無明顯差異,而阿司匹林有明顯的出血傾向,說明西洛他唑并非單純地發揮抗血小板作用。對比阿司匹林、西洛他唑和氯吡格雷對健康志愿者出血時間和出血量影響的研究顯示,西洛他唑不影響出血時間和出血量,而阿司匹林和氯吡格雷均延長出血時間,氯吡格雷同時還可增加出血量。
管理內皮細胞
西洛他唑另外一個重要的作用機制是對內皮細胞的保護作用。西洛他唑可抑制人冠狀動脈內皮細胞和平滑肌細胞對腺苷的攝取,而米力農無此作用。
西洛他唑可以刺激內皮細胞增生,抑制凋亡,減少黏附分子的表達(如VCAM-1),抑制細胞因子釋放和起效(如MCP-1、PDGF和TNF-α),具有抗炎和抗動脈抗粥樣硬化的作用。西洛他唑通過提高細胞內cAMP水平擴張血管,促進血管內皮恢復和血管增生,提高組織灌注。
西洛他唑還可抑制由脂多糖誘導的活性氧生成,對氧自由基引起的細胞損害有極為重要的保護作用。西洛他唑治療后,氧自由基濃度呈藥物濃度依賴性下降。檢測DNA斷裂發現,西洛他唑及其代謝產物可抑制脂多糖誘發的細胞凋亡。
保護神經元
西洛他唑對神經元的保護作用也是通過提高cAMP濃度實現的。西洛他唑可抑制炎癥因子的釋放和起效,清除氧自由基,減少DNA降解和抑制細胞凋亡。
在小鼠大腦中動脈閉塞模型中,口服西洛他唑對神經元有抗凋亡和組織保護作用,阿司匹林或氯吡格雷則無此作用。研究發現,西洛他唑可顯著減少缺血區域梗死面積,減少病灶體積和減輕組織水腫。
二、預防腦梗死復發安全有效
糖尿病患者獲益更大
一項納入了89例糖尿病無癥狀腦梗死患者的研究結果顯示,與安慰劑相比,西洛他唑可抑制糖尿病患者頸動脈內膜中膜增厚,預防糖尿病患者無癥狀腦梗死發作。
Shinohara教授還對既往的西洛他唑預防腦卒中研究(日本CSPS研究)進行亞組分析。結果顯示,對照組中糖尿病患者卒中復發率明顯高于無糖尿病患者(9.4%對4.7%,P=0.01)。西洛他唑組腦梗死復發的相對危險(RR)降低41.7%。在降低RR方面,西洛他唑能明顯使腔隙性梗死患者(RR=43.4%,P=0.04)、糖尿病患者(RR=64.4%,P=0.008)或高血壓患者(RR=58.0%,P=0.003)獲益。
顱內小動脈疾病患者的較好選擇
Kim教授報告,癥狀性顱內動脈狹窄(ICAS)患者卒中風險比非癥狀性患者高8倍。用阿司匹林治療6個月后,29%的患者狹窄程度進展,15%逆轉,56%穩定。研究者認為,對癥狀性顱內動脈狹窄患者,單獨應用阿司匹林可能還不能獲得滿意療效,尤其是對卒中高風險患者。
在韓國進行的多中心隨機雙盲TOSS1研究探討了西洛他唑對ICAS進展的影響。研究納入135例大腦中動脈M1段狹窄或基底動脈狹窄且有急性癥狀的患者(年齡為35~80歲)。治療6個月后,MRA結果顯示,在阿司匹林基礎上加用西洛他唑(100 mg,2次/日),患者的斑塊逆轉率和斑塊穩定率均比單用阿司匹林者高,斑塊進展率則低于單用阿司匹林者。斑塊逆轉率比斑塊進展率高2倍。該研究結果表明,在阿司匹林基礎上加用西洛他唑的療效優于單用阿司匹林(P=0.008)。
有微出血傾向的腦梗死患者從西洛他唑治療中顯著獲益
黃一寧教授等在中國進行了一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲研究,旨在評估西洛他唑與阿司匹林長期預防缺血性卒中復發的有效性和安全性。
研究共納入6個月內曾出現缺血性卒中的720例患者。將患者隨機分入西洛他唑組和阿司匹林組,各組360例患者,平均隨訪12~18月。主要終點事件為卒中的復發(缺血性卒中、出血性卒中或蛛網膜下腔出血)。
結果顯示,西洛他唑組主要終點事件共有12例(11例復發和1例出血),阿司匹林組共有20例(15例復發,5例出血),兩組的危險比為0.62(P=0.185)。癥狀性腦出血在西洛他唑組出現1例,在阿司匹林組出現4例,阿司匹林組腦出血事件顯著多于西洛他唑組(P=0.034)。對兩組終點事件的累計評估顯示,西洛他唑療效優于阿司匹林。在治療180天時,西洛他唑組卒中復發率為2.67%,阿司匹林組為2.33%;治療540天時,西洛他唑組卒中復發率為3.62%,阿司匹林組為6.41%。與阿司匹林組相比,西洛他唑組腦卒中復發的相對危險下降38.1%。
CASISP結論顯示,與阿司匹林相比,西洛他唑可能更為安全有效,有多個微出血點的患者應慎重選擇阿司匹林治療,這部分患者可選用西洛他唑作為阿司匹林治療的補充或替代藥物。
另外,其他的臨床研究還發現,西洛他唑有降脂作用,它可降低甘油三酯,升高高密度脂蛋白。
西洛他唑可聯合其他抗血小板藥物應用
MATCH 研究和CHARISMA研究分別提示,阿司匹林和氯吡格雷聯合應用,在減少腦梗死、心肌梗死等心腦血管事件方面并不比單藥使用效果好,反而增加出血風險。
與傳統的抗血小板藥物相比,西洛他唑有許多額外的細胞作用靶點。它不僅可以保護內皮細胞、抗凋亡、擴張血管和改善灌注,同時還可下調多種炎癥因子。抗血小板藥物(如阿司匹林)和血管活性藥物/抗炎化合物(如西洛他唑)兩種具有不同效應機制的藥物聯合使用,不會發生延長出血時間的協同效應,患者可因此獲益。
TOSS1臨床研究結果證實,聯合應用西洛他唑和阿司匹林可有效抑制ICAS進展,不會增加出血風險。相關的臨床研究也證實,無論是西洛他唑與阿司匹林聯合治療,還是西洛他唑與氯吡格雷聯合治療,其出血時間與單用阿司匹林或氯吡格雷相比都無明顯增加,而阿司匹林與氯吡格雷聯合應用,其出血時間與各藥單用相比顯著增加。研究提示,西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯用,其安全性要好于阿司匹林與氯吡格雷聯用。
總之,西洛他唑與傳統的抗血小板藥物不同,具有獨特的作用機制,不僅可減少血小板聚集,還可保護內皮細胞和神經元。與同類藥物相比,西洛他唑使合并糖尿病的腦梗死患者獲益更大,它不僅可預防無癥狀腦梗死復發,還可有效改善糖尿病患者的外周動脈疾病。對有微出血風險的腦梗死患者,西洛他唑可能是更好的選擇。
TAG：西洛他唑 培達 腦梗死 預防
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