萬他維
Ventavis     

 

性狀   伊洛前列素的化學名稱為 ：5-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4- 甲基-1-辛烯-6-炔基]-雙環[3.3.0]辛-3-亞基-戊酸，

 

分子式 ：C22H32O4，

 

分子量 ：360.49。

本品為無色或微黃色的澄清液體，3毫升I型無色玻璃安瓿內含2毫升吸入用伊洛前列素溶液。

 

藥理作用   伊洛前列素是一種人工合成的前列環素類似物。

 

本品具有以下藥理學作用 ：
抑制血小板聚集，血小板粘附及其釋放反應。
擴張小動脈與小靜脈。
增加毛細血管密度以及降低微循環中存在的炎癥介質如5-羥色胺或組胺所導致的血管通透性增加。
促進內源性纖溶活性。
抗炎作用，如抑制內皮損傷后白細胞的粘附以及損傷組織中白細胞的聚集，并減少腫瘤壞死因子的釋放。
吸入后可直接擴張肺動脈血管床，可持續降低肺動脈壓力與肺血管阻力，增加心輸出量，使混合靜脈血氧飽和度得到明顯改善。對體循環血管阻力以及動脈壓力影響很小。

 

 

吸收 肺動脈高壓患者吸入伊洛前列素（伊洛前列素在口含器內劑量為5微克），吸入末期觀察到血清最高藥物濃度為100-200微微克/毫升。這一血漿濃度下降的半衰期約為5-25分鐘。在吸入伊洛前列素30分鐘到1小時之后，中央室內檢測不到伊洛前列素（血漿濃度低于25微微克/毫升）。

分布 未進行吸入藥物分布方面的研究。
健康志愿者在靜脈輸注伊洛前列素后，穩態表觀分布容積為0.6-0.8升/公斤體重。血漿濃度在30-3000微微克/毫升范圍內時，與血漿蛋白的結合呈濃度依賴性，最高結合率大約為60%，其中75%是與白蛋白結合。

代謝 未進行吸入藥物代謝方面的研究。
伊洛前列素主要通過β-羧基氧化酶進行大量代謝。原形藥物不能排泄。其主要代謝產物為四去甲-伊洛前列素，這一代謝產物在尿中以自由和結合的4種非對映異構體形式存在。動物實驗表明四去甲-伊洛前列素無藥理活性。體外研究表明無論靜脈給藥或吸入給藥，伊洛前列素在肺內的代謝產物均相同。

排泄 未進行吸入藥物排泄方面的研究。
腎功能與肝功能正常的志愿者靜脈輸注伊洛前列素后，大多數情況下表現為雙相消除的特點，平均半衰期分別為3-5分鐘以及15-30分鐘。伊洛前列素的總清除率大約為20毫升/公斤體重/分鐘，這表明伊洛前列素存在肝外代謝途徑。
應用H3-伊洛前列素在健康志愿者進行質量-平衡研究。靜脈輸注后，總放射性的回收率為81%，尿液與糞便中的回收率分別為68%和12%。代謝產物通過血漿與尿液雙相排除，經計算半衰期分別為2-5小時（血漿）和2-18小時（尿液）。

在患者體內的特性
腎功能異常 ：一項靜脈輸注伊洛前列素的研究表明，終末期腎功能衰竭接受間斷血液透析治療的患者伊洛前列素的清除率（平均CL=5±2毫升/公斤體重/分鐘）與腎功能衰竭無需接受間斷血液透析治療的患者（平均CL=18±2毫升/公斤體重/分鐘）相比明顯降低。
肝功能異常 ：由于伊洛前列素主要通過肝臟進行代謝，肝功能的變化將影響藥物的血漿水平。一項對8名肝硬化患者靜脈應用伊洛前列素的研究中，伊洛前列素的平均清除率大約為10毫升/公斤體重/分鐘。
年齡與性別 ：年齡與性別與伊洛前列素的藥代動力學無臨床相關性。

 

全身毒性 急性毒性研究發現，口服或單次靜脈給予超過靜脈治療量2個數量級（100倍）的劑量，伊洛前列素可引起嚴重的中毒癥狀或死亡。與前列環素一樣，伊洛前列素有血流動力學作用（血管擴張，皮膚發紅，低血壓，抑制血小板功能，呼吸窘迫），以及常見的中毒癥狀如淡漠、步態異常以及姿勢改變。
嚙齒類或非嚙齒類動物持續靜脈/皮下注射伊洛前列素，劑量超過人體全身治療量的14-47倍（根據血漿藥物濃度計算），療程26周，未出現任何組織毒性。只出現預期的藥理學作用如低血壓，皮膚發紅，呼吸困難，腸蠕動加快。

潛在的遺傳毒性與致癌性 在細菌和哺乳動物細胞體外實驗中，未發現伊洛前列素能夠導致基因突變，此外，中毒劑量的伊洛前列素未引起人淋巴細胞畸變，且微核試驗中亦無致畸變作用。
在對大鼠和小鼠致癌性研究中，未發現伊洛前列素有潛在致癌性。

生殖毒性 在大鼠胚胎及胎毒性研究中，持續靜脈給予伊洛前列素，一些幼鼠發生前爪單一趾骨異常，這一現象與伊洛前列素的劑量無關。
在兔以及猴子身上進行的類似胚胎毒性研究中，伊洛前列素達到最大使用劑量并未造成幼兔及幼猴指趾發育異常或其他明顯的組織結構異常。
在大鼠研究中發現乳汁中含有極微量的伊洛前列素。

局部耐受性，接觸致敏以及潛在的抗原性 在大鼠吸入伊洛前列素的研究中，給予20微克/毫升的伊洛前列素26周，未出現上呼吸道與下呼吸道明顯的局部刺激性癥狀。
在豚鼠身上進行的皮膚致敏作用（極大化檢測）以及抗原性研究中未發現有潛在的致過敏作用。

 

適應癥   治療中度原發性肺動脈高壓。

 

 

成人 每次吸入應從2.5微克開始 (吸入裝置中口含器所提供的劑量)。可根據不同患者的需要和耐受性逐漸增加伊洛前列素劑量至5.0微克。
根據不同患者的需要和耐受性，每天應吸入伊洛前列素6-9次。
根據口含器與霧化器所需的藥物劑量，每次吸入時間大約應為5-10分鐘。

腎功能或肝功能不全患者 肝功能異常以及腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除率是降低的，應考慮減少用藥劑量（參見[注意事項]以及[藥代動力學]）。

兒童以及青少年（18歲以下）目前還沒有在兒童或青少年中應用的經驗。除非有資料支持，否則本藥不能應用于18歲以下的患者（參見[注意事項]）。
療程 ：長期治療。

霧化器的使用 ：如果某種霧化器能達到下列標準，則認為它適用于本藥溶液的霧化 ：
液滴的中位空氣動力學直徑（MMAD）或中位直徑（MMD）為 3-4 m ；
口含器輸出劑量為 ：每次吸入伊洛前列素2.5或5 ug；
一個劑量為2.5或5 ug伊洛前列素的霧化時間 ：大約為4-10 分鐘（為了避免全身性副作用，4分鐘內輸出的伊洛前列素不得超過5 ug）。
下表列出了幾種推薦用于萬他維給藥的噴霧器 ：


為了盡可能減少意外暴露，吸入伊洛前列素時推薦使用裝有過濾器或吸入觸發裝置的霧化器，并保持房間的良好通風。
將準備好的溶液用適當的設備（霧化器）吸入。繼續以往的治療并作個體化調整（參見[藥物相互作用]）。

不良反應

除了由于吸入用藥的局部不良反應如咳嗽加重外，吸入伊洛前列素的不良反應主要與前列環素藥理學特性有關。臨床試驗中最常見的不良反應包括血管擴張，頭疼以及咳嗽加重。

非常常見的不良反應(100位患者中可能有10或者更多的人出現下述情況) ：因血管擴張而出現潮熱或者面部發紅；咳嗽增加 ；血壓降低（低血壓）。

常見不良反應（100位患者中可能有1-10人出現下述情況）：頭痛 ；頰肌痙攣（口腔開合困難）；暈厥 ：暈厥是該疾病的一種常見癥狀，臨床試驗中伊洛前列素治療組與對照組暈厥的發生率無明顯差異，但是也可能在使用本藥時發生，請參見注意事項部分。

其他可能的反應 ：如果患者服用抗凝劑(抗凝血劑)，也許會發生微量的出血。由于大部分肺動脈高壓患者服用抗凝藥物，常見出血事件（大部分為血腫）。伊洛前列素組出血事件的發生頻率與安慰劑對照組相比無明顯差異。

以下患者禁用 ：
對伊洛前列素或任何賦形劑過敏。
出血危險性增加的疾病（如活動性消化性潰瘍，外傷，顱內出血或者其他出血），由于本藥對血小板的作用可能會使出血的危險性增加。
患有心臟病的患者，如 ：嚴重心律失常、嚴重冠狀動脈性心臟病、不穩定性心絞痛、 發病6個月內的心肌梗塞、未予控制和治療的或未在嚴密檢測下的非代償性心力衰竭、先天性或獲得性心臟瓣膜疾病伴非肺動脈高壓所致的有臨床意義的心肌功能異常。
明顯的肺水腫伴呼吸困難。
主要由于肺靜脈阻塞或者狹窄，而不是動脈阻塞或者狹窄引起的肺動脈高壓。
近3個月發生過腦血管事件（如短暫性腦缺血發作、中風）或其他腦供血障礙。
妊娠，哺乳。

 

 

對于體循環壓力較低的患者（收縮壓低于85 mmHg），不應當開始本藥治療。
應注意監測以避免血壓的進一步降低。對于急性肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，以及嚴重哮喘的患者應作密切監測。
對于能夠進行外科手術的栓塞性肺動脈高壓患者不應首選本藥治療。
有暈厥史的肺動脈高壓患者應避免一切額外的負荷和應激，如運動過程中。如果暈厥發生于直立體位時，每天清醒但未下床時吸入首劑藥物是有幫助的。如果暈厥的惡化是由基礎疾病所造成，應考慮改變治療方案。
肝功能異常患者，腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的，因此應考慮減低劑量。

 

 

妊娠 ：本藥不能給妊娠期婦女使用，從開始治療和治療期間請使用可靠的避孕方法。懷孕婦女不得經空氣接觸本藥。

哺乳 ：目前并不清楚本藥是否經乳汁分泌，因此哺乳期婦女不應使用此藥物，當開始使用本藥治療，請立即停止哺乳。

 

兒童用藥   目前尚無兒童及青少年的用藥經驗。除非得到足夠資料的支持，否則本藥不能應用于18歲以下的患者。
新生兒、嬰兒不得經空氣接觸本藥。

 

老年患者用藥   對老年人應用此藥物無特殊要求。

 

藥物相互作用   伊洛前列素可增強β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，血管擴張劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物的抗高血壓作用。
因為伊洛前列素有抑制血小板功能的作用，因此與抗凝藥物（如肝素，香豆素類抗凝藥物）或其他抑制血小板聚集的藥物（如乙酰水楊酸，非類固醇抗炎藥物，磷酸二酯酶抑制劑以及硝基血管擴張藥）合用時可增加出血的危險性。
對靜脈輸注伊洛前列素與地高辛，乙酰水楊酸以及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的相互作用作了研究。結果表明靜脈輸注伊洛前列素不影響患者多次口服地高辛后的藥代動力學，對同時給予的t-PA的藥代動力學也無影響。動物實驗發現伊洛前列素可能導致t-PA穩態血藥濃度降低。
動物實驗表明，預先給予糖皮質激素可減輕伊洛前列素的擴血管作用，但不影響對血小板聚集的抑制作用。這一發現對于本藥用于人體的意義尚不清楚。

 

 

癥狀 ：無應用伊洛前列素過量的報道。可能會出現低血壓/血管迷走反射以及頭疼，潮紅，惡心，嘔吐和腹瀉。

治療 ：尚不知特異性解毒劑。建議停止吸入藥物，監測以及對癥治療。

用藥須知   在每次吸入藥物之前，將打開包裝的吸入用伊洛前列素溶液全部移至霧化器內。一次吸入未用完的伊洛前列素霧化液必須棄去。

注意本藥溶液不可接觸皮膚以及眼睛，并且要避免口服。

 

 

遮光、密閉保存。有效期2年。