腎素�惭�管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體經(jīng)典的循環(huán)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過對(duì)心臟、血管、腎臟的調(diào)節(jié)維持機(jī)體水、電解質(zhì)及血壓的平衡，是人類生理功能的一個(gè)重要調(diào)節(jié)機(jī)制。它的過度激活是高血壓和其他心血管疾病發(fā)展的重要決定因素，并因此成為高血壓治療的重要靶點(diǎn)。然而隨著近年來研究的深入，RAS系統(tǒng)并非人們想像的那樣簡單，又發(fā)現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的同族物——ACE2以及ACE的各種旁代謝產(chǎn)物如血管緊張素Ⅰ��7（Ang Ⅰ��7）、血管緊張素Ⅲ��8（AngⅢ��8）、Ang Ⅱ��7以及AngⅠ��7的受體Mas等，其中ACE2最為引人注目，它在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮著與ACE相抗衡的作用，目前被看成是一種血管舒張物質(zhì)和心血管系統(tǒng)保護(hù)因子，該酶與高血壓、糖尿病以及腎臟、生殖系統(tǒng)的疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。ACE2已成為一個(gè)新的疾病標(biāo)志物和藥物治療的新靶點(diǎn)。本文就ACE2與高血壓及其腎損害的關(guān)系綜述如下。

　　1 ACE2的生物學(xué)特性

　　1.1 ACE2的結(jié)構(gòu)和功能

　　2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分別從人淋巴瘤和擴(kuò)張性心臟病心力衰竭病人左心室組織的cDNA文庫中克隆出ACE的同源物，分別命名為ACE2和ACEH,現(xiàn)統(tǒng)稱為ACE2。ACE2基因位于染色體Xp22(5)，包含l8個(gè)外顯子。其編碼的蛋白是一個(gè)由805個(gè)氨基酸組成的、相對(duì)分子質(zhì)量為120 000的1型膜結(jié)合糖蛋白。ACE2有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，即N端信號(hào)序列、活性催化域(羧基肽酶)和疏水的C端跨膜域[3]。其N端活性催化域和ACE的N端有42％ 的同源性[3]，而C端序列和eollectrin(一種不包含羧基肽酶結(jié)構(gòu)域的腎特異性1型跨膜糖蛋白)的C端有48％的同源性[4]。與二肽酶ACE不同，作為羧肽酶的ACE2每次反應(yīng)僅水解底物肽鏈上的一個(gè)氨基酸殘基；ACE抑制劑不能直接抑制ACE2的活性，乙二胺四乙酸(EDTA)能有效抑制其活性[2]。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，ACE2蛋白水解的最適pH值為6.5，單價(jià)陰離子cl-和F-可增強(qiáng)其活性[3]�；铙w內(nèi)的ACE2能水解Ang Ⅰ，產(chǎn)生Ang Ⅰ��9，Ang Ⅰ��9被ACE進(jìn)一步水解生成Ang Ⅰ��7[1～3]。Ang Ⅰ��7被認(rèn)為是能對(duì)抗Ang Ⅱ作用的最強(qiáng)的舒血管活性物質(zhì)之一[5],同時(shí)有抗平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)鹽水平衡作用。ACE2能直接與底物Ang Ⅱ反應(yīng)生成Ang Ⅰ��7，而這一反應(yīng)的效率與ACE2水解Ang Ⅰ相比提高了約400倍[3]。這些研究結(jié)果表明，ACE2有拮抗ACE效用并減少Ang Ⅱ形成的作用，從而起到調(diào)節(jié)血壓，保護(hù)心、腎等器官的作用。

　　1.2 ACE2分布

　　與ACE相比，ACE2的分布具有組織特異性，ACE2 mRNA主要在心臟、腎臟、睪丸表達(dá)，像ACE一樣，ACE2 mRNA在內(nèi)皮細(xì)胞和少量的血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)；在腎臟，ACE2 mRNA主要分布在腎小管內(nèi)皮附近[1]。TIPNIS等[2]對(duì)15種人體組織研究發(fā)現(xiàn)，ACE2除了在上述組織中高表達(dá)外，在結(jié)腸、小腸和卵巢中度表達(dá)。HARMER等[6]用全定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(QRT�睵CR)法對(duì)3例健康供體的72種不同組織進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，ACE2 mRNA除在心臟、腎臟和睪丸組織高表達(dá)，胃腸道組織表達(dá)亦很高，尤其在空腸和十二指腸組織表達(dá)最高，在肺臟、肺動(dòng)脈、前列腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴組織中中度表達(dá)。他們推測(cè)這一結(jié)果與以往研究不同的原因是：以往研究的胃腸道組織是在手術(shù)中或研究對(duì)象死亡后得到的，檢測(cè)時(shí)間的延遲可能造成組織變性和mRNA完整性被破壞。

　　1.3 ACE2的作用底物

　　其底物除ACE、Ang Ⅱ外，還包括apelin��13、強(qiáng)啡肽A (1��13)、去精氨酸�簿徏る�、運(yùn)動(dòng)升壓素等。VICKERS等[3]研究這些底物的水解過程時(shí)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有ACE2底物的水解部位均位于脯氨酸和疏水氨基酸之間的肽鍵，并且這些底物都具有心血管活性效能。如apelin��13具有正性肌力，促進(jìn)攝水和降低血壓的作用；運(yùn)動(dòng)升壓素具有抗利尿和升高血壓等作用，ACE2能通過這些底物多角色、多途徑地參與血管功能調(diào)節(jié)。

　　1.4 ACE2抑制劑

　　HUANG等[7]發(fā)現(xiàn)，ACE2抑制劑通過競(jìng)爭性抑制和非競(jìng)爭性抑制在體內(nèi)發(fā)揮穩(wěn)定抑制作用，且不被ACE2水解。ACE2抑制劑對(duì)ACE2有專一性，不抑制ACE活性。應(yīng)用ACE2抑制劑可能有助于升高血壓，尤其在鹽負(fù)荷或高腎素狀態(tài)下。

　　2 ACE2與高血壓

　　CRACKOWER等[8]在3種高血壓大鼠模型中觀察到，ACE2 mRNA表達(dá)及ACE2蛋白水平均有明顯下降；在以色列鹽敏感大鼠，給予4周的高鹽飲食后，隨血壓逐漸增高，ACE2蛋白表達(dá)進(jìn)一步下降。研究還發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血壓下降，心肌收縮力減弱；而6個(gè)月的ACE2-/-雌性小鼠，盡管其心肌收縮力減弱，但血壓并沒有下降，說明ACE2對(duì)血壓的影響與性別相關(guān)，這可能因?yàn)锳CE2基因位于X染色體，而雌性有2條X染色體，因此ACE2對(duì)雌性小鼠的血管張力影響更大。ALL�睷ED等[9]報(bào)道敲除了ACE2基因的小鼠，其基線血壓較正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ靜脈灌注下，其血管收縮反應(yīng)較正常小鼠明顯增強(qiáng)，提示ACE2有擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。

　　YAGIL等[10]認(rèn)為，ACE2和Ang Ⅰ��7可舒張血管降低血壓，而ACE和Ang Ⅰ可收縮血管升高血壓，兩者之間保持動(dòng)態(tài)平衡，使血壓維持穩(wěn)定。作為在血壓穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)因子，ACE2作用機(jī)制如下。①直接對(duì)抗ACE與Ang Ⅱ。ACE2可直接對(duì)抗ACE與Ang Ⅱ升壓路徑，調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)態(tài)。ACE2不僅能清除ACE的作用產(chǎn)物Ang Ⅱ，還能對(duì)抗ACE對(duì)其底物Ang Ⅰ的作用[3,11,12]。②促進(jìn)Ang Ⅰ��7的生成。ACE2通過Ang Ⅰ、Ang Ⅱ兩條獨(dú)立代謝途徑促使Ang Ⅰ��7的生成增加，而Ang Ⅰ��7通過拮抗Ang Ⅱ活性[13,14]，增強(qiáng)緩激肽的活性與作用[5]，提升緩激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物質(zhì)的水平[5,14,15]，維持血管結(jié)構(gòu)與張力[5,10]等途徑參與血壓調(diào)控。③改善胰島素抵抗。ACE2可能通過直接拮抗RAS體系作用如高效降解Ang Ⅱ[3,12]或通過間接影響過氧化物體增殖子活化受體γ(PPARγ)[16]表達(dá)等途徑來改善胰島素抵抗，實(shí)現(xiàn)其血壓調(diào)控。④增加一氧化氮的釋放。ACE2不僅使Ang Ⅱ清除增加而減少NO的消耗，而且還使Ang Ⅰ��7在體內(nèi)積累，后者通過其自身受體Mas、AT2受體以及通過ACE與內(nèi)皮細(xì)胞B2 受體信號(hào)途徑交叉對(duì)話(crosstalk)，促使緩激肽釋放NO增加[5,11,13,15]，從而維持血管張力的恒定以穩(wěn)定血壓。⑤調(diào)節(jié)其他血管活性多肽系統(tǒng)。

　　3 ACE2與高血壓腎損害

　　關(guān)于高血壓腎損害后ACE2表達(dá)的報(bào)道較少，但越來越多的證據(jù)顯示，腎臟疾病的進(jìn)展與局部RAS密切相關(guān)，所以，與ACE2、ACE有關(guān)的多種血管緊張素肽的相對(duì)平衡在腎臟的血流動(dòng)力學(xué)方面起著重要作用。可以推測(cè)，腎臟ACE2的表達(dá)下降將導(dǎo)致腎小管局部Ang Ⅱ水平升高，引起腎間質(zhì)纖維增生等后續(xù)效應(yīng)，因此，ACE2在高血壓腎病等腎臟疾病的發(fā)展過程中起到十分重要的作用。張宏等[17]研究顯示，腎損害后與ACE2高度同源的蛋白合成增加。鐘健等[18]研究證明，ACE2 A/G多態(tài)性與高血壓病人腎臟損傷關(guān)系密切，即AG基因型更易引起高血壓病人的腎臟損害。葉自林等[19]應(yīng)用Ang Ⅰ��7對(duì)2K1C高血壓大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，TGF��β1 mRNA表達(dá)、含量以及TGF��β1受體mRNA表達(dá)均有不同程度減少，Ang Ⅰ��7下調(diào)腎組織內(nèi)ATI受體表達(dá)；大劑量Ang Ⅰ��7可與Ang Ⅱ競(jìng)爭ATI受體。上述原因可直接、間接導(dǎo)致Ang Ⅱ的病理作用減弱，從而減輕高血壓的腎損害。GAVIN 等[20]研究顯示，ACE2基因缺失雄性小鼠腎臟的Ang Ⅰ和Ang Ⅱ水平明顯增加，早期即出現(xiàn)腎小球系膜中纖維膠原聚集，第12個(gè)月時(shí)發(fā)展為腎小球硬化癥，而雌性卻表現(xiàn)正常,這可能與ACE2的基因定位有關(guān)。

　　4 展望

　　RAS系統(tǒng)是高血壓以及高血壓腎損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過全身及局部受體產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)改變和大量細(xì)胞因子的參與而起作用。過去我們的研究一直停留在Ang Ⅱ這一代謝途徑，而ACE2的發(fā)現(xiàn)讓我們認(rèn)識(shí)到RAS系統(tǒng)中的另一代謝途徑ACE2�睞ng(1��7)�睲as受體軸和ACE�睞ng Ⅱ�睞TⅠ受體軸的相互作用，導(dǎo)致ACE2參與的RAS比我們之前所認(rèn)識(shí)的更加復(fù)雜。并且作為Ang Ⅱ的反向作用物質(zhì)，ACE2在抑制高血壓以及腎臟等靶器官保護(hù)中起著重要作用，為高血壓以及其他相關(guān)疾病的防治提供了新的靶點(diǎn)。血漿Ang Ⅱ的升高可能是高血壓的始動(dòng)因素[22]，目前有報(bào)道已研制出活性較強(qiáng)的Ang Ⅱ抑制劑，并且模擬出ACE2活性位點(diǎn)模型，隨著研究的進(jìn)一步深入，促進(jìn)ACE2 mRNA表達(dá)和提高ACE2活性的藥物也將出現(xiàn)，必將為上述疾病的防治帶來新的希望。（參考來源：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2與高血壓及其腎損害，齊魯醫(yī)學(xué)雜志2009年第24卷第5期）

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