肺動(dòng)脈高壓的經(jīng)典定義為平均肺動(dòng)脈壓（MPAP）升高，靜息時(shí)＞25mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mmHg［1］。門脈性肺動(dòng)脈高壓（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在門靜脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的，以肺動(dòng)脈壓（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）正常為特點(diǎn)的疾病［2］。Mantz等于1951年首先描述了PPHTN［3］，此后陸續(xù)有學(xué)者報(bào)道了這種疾病。在1998年前，PPHTN與其它一些原因引起的肺動(dòng)脈高壓合稱為繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，以此與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相區(qū)別。根據(jù)WHO的最新分類，PPHTN不再歸為繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的一種，而稱為肝病或門靜脈高壓相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓［4］。

　　1 發(fā)病率

　　PPHTN是終末期肝病患者的一種并不常見的并發(fā)癥。關(guān)于PPHTN的發(fā)病率不同的報(bào)道之間差異較大，可能與不同的檢測(cè)方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。后來應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)的方法檢查發(fā)現(xiàn)在慢性肝病患者中PPHTN的發(fā)生率為2%~5%［5］。PPHTN在準(zhǔn)備接受肝移植的終末期肝病患者中的發(fā)病率為5%~10%，而在接受原位肝移植手術(shù)的患者中發(fā)生率可高達(dá)16%［6］，該病已日益引起肝移植醫(yī)師們的廣泛關(guān)注。患者一般在發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓癥后4~7年被診斷為PPHTN［5］，只有極少數(shù)患者肺動(dòng)脈高壓癥狀出現(xiàn)在門靜脈高壓之前。門靜脈高壓癥的持續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生PPHTN的風(fēng)險(xiǎn)越大［7］。

　　2 病 理

　　PPHTN是一種以肺動(dòng)脈高壓為主要特點(diǎn)的肺動(dòng)脈血管病，其肺動(dòng)脈病理組織學(xué)改變與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓類似，表現(xiàn)為叢源性動(dòng)脈病，動(dòng)脈中層肥厚，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，內(nèi)膜纖維化和小動(dòng)脈纖維素樣壞死［8］。叢狀損害是肺動(dòng)脈高壓的特征性改變，多見于肺動(dòng)脈的末梢分支。內(nèi)膜增厚、阻塞和叢狀損害是血管的突出改變，尤以肺小動(dòng)脈和細(xì)小動(dòng)脈表現(xiàn)為明顯。在狹窄或閉塞的動(dòng)脈近端可見管腔擴(kuò)張和新生血管形成。由于缺乏不同的組織學(xué)特征，病理上難以辨別PPHTN和其它原因引起的肺動(dòng)脈高壓。

　　3 發(fā)病機(jī)制

　　雖然PPHTN大多發(fā)生在肝硬化門靜脈高壓癥患者，但也見于非肝源性的門靜脈高壓癥患者，例如不伴有慢性肝病的門靜脈血栓［9］，提示PPHTN的始動(dòng)因素是門靜脈高壓而非肝臟疾病。目前，對(duì)門靜脈高壓導(dǎo)致PPHTN的機(jī)制仍不完全清楚。

　　在PPHTN的早期階段幾乎所有的患者均存在高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。高心輸出量和高動(dòng)力循環(huán)是進(jìn)展期肝病發(fā)展而來的門靜脈高壓癥患者的共同病理生理特點(diǎn)。內(nèi)臟血容量超負(fù)荷和腸壁充血使內(nèi)毒素和細(xì)胞因子釋放入內(nèi)臟循環(huán)可能是產(chǎn)生高血流動(dòng)力學(xué)的原因［5］。門靜脈高壓時(shí)，肺血流量的增加導(dǎo)致肺循環(huán)血管壁的切應(yīng)力增加，由此引起的肺血管收縮，及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生而導(dǎo)致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓［10］。在這過程中肺血管的重新塑型較之血管收縮引起的張力改變可能起了更大的作用。

　　研究表明，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在PPHTN的發(fā)病機(jī)制扮演了關(guān)鍵的角色。肺血管壁的切應(yīng)力增加致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管生成調(diào)節(jié)因子如VEGF、HIF1α、HIFβ等的過度表達(dá)，從而促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生并最終形成叢狀的血管損害［11］。近來由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性介質(zhì)的失衡在PPHTN發(fā)病機(jī)制中的作用已引起了學(xué)者們的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素/血栓素和一氧化氮/內(nèi)皮素的失衡對(duì)于肺血管的舒縮及肺血管的重塑都有著重要的影響［9］。這些活性介質(zhì)的失衡可引起平滑肌細(xì)胞的增生和血管腔的狹窄。血管內(nèi)壓力的升高可引起以平滑肌細(xì)胞的進(jìn)一步增生和外膜膠原蛋白的沉積為特征的血管結(jié)構(gòu)適應(yīng)性改變。此外，促凝血物質(zhì)的增加和纖維蛋白溶解的減少促進(jìn)了血栓的形成并進(jìn)一步導(dǎo)致了血管腔的狹窄［12］。

　　4 臨床特點(diǎn)

　　PPHTN患者的中位年齡為50歲，無性別差異，患者最常見的癥狀為進(jìn)行性勞力性呼吸困難，其他的癥狀如胸痛、疲勞、暈厥心悸和端坐呼吸相對(duì)較為少見［13］。常見的體征為肺動(dòng)脈瓣區(qū)第2心音增強(qiáng)伴收縮期雜音，提示有三尖瓣返流。輕中度PPHTN患者一般無明顯癥狀和體征，重度PPHTN患者病情會(huì)很快惡化導(dǎo)致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代償，出現(xiàn)頸靜脈怒張、腹水、下肢水腫等體征。雖然PPHTN主要發(fā)生在門靜脈高壓癥患者，但肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度與門靜脈壓力升高值、肝功能不全等級(jí)無明顯相關(guān)。終末期肝病患者并發(fā)PPHTN，如不進(jìn)行有效治療，預(yù)后較差。PPHTN患者診斷后平均生存時(shí)間15個(gè)月，中位生存時(shí)間6個(gè)月，5年生存率僅為10%左右。

　　5 診 斷

　　患者如果符合以下各項(xiàng)即可診斷為PPHTN［4，15］：（1）各種原因引起的門靜脈高壓癥；（2）經(jīng)右心導(dǎo)管檢測(cè)（MPAP）升高，靜息時(shí)＞25mmHg，運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mmHg；（3）肺血管阻力（PVR）＞240dynes?s?cm5;(4)PCWP＜15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓。心電圖、胸片、血?dú)夥治觥⒎喂δ艿葯z查結(jié)果的異常可提示有肺動(dòng)脈高壓的存在［9］；胸片可見肺動(dòng)脈段凸出；心電圖常有電軸右偏，右束支傳導(dǎo)阻滯，右心室肥厚等表現(xiàn)；血?dú)夥治鲲@示低氧血癥和低碳酸血癥，PaCO2＜30mmHg是肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)敏感而特異的指標(biāo)；中重度PPHTN患者可有中度限制性通氣障礙。經(jīng)胸廓二維超聲心動(dòng)圖可用于PPHTN患者的初步診斷，它可顯示右心腔擴(kuò)大及三尖瓣返流［9］。

　　多普勒超聲心動(dòng)圖可直接檢測(cè)右心室和右心房的收縮壓力梯度，該數(shù)值加上10mmHg為收縮期肺動(dòng)脈壓（SPAP），正常情況下≤30mmHg，從出現(xiàn)三尖瓣返流至返流血流速度達(dá)峰值的時(shí)間（PAT）正常情況下＞120ms，如果SPAP≥40mmHg伴或不伴PAT＜100ms時(shí)均提示有PPHTN［16，17］。據(jù)Torregrosa等［19］報(bào)道，170例等待肝移植的患者在術(shù)前接受超聲心電圖和右心導(dǎo)管檢查，在多普勒超聲心電圖篩查出17例懷疑患有PPHTN，后經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診了其中10例，由此可見，超聲心動(dòng)圖的靈敏度較高但特異性差。由于是無創(chuàng)性檢查且無假陰性結(jié)果，故其可作為篩選檢查是適宜的，現(xiàn)已成為篩查的首選方法。

　　經(jīng)右心導(dǎo)管檢查是目前確診PPHTN的惟一方法。它可直接測(cè)量MPAP和PCWP，通過溫度稀釋法測(cè)得心輸出量（CO），由下列公式可計(jì)算出肺PVR：

　　PVR=（MPAP-PCWP）×80/CD

　　對(duì)首次行右心導(dǎo)管檢查的患者，如證實(shí)為PPHTN，應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)。試驗(yàn)采用短效藥物進(jìn)行，如靜脈注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判斷患者對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)。如MPAP下降＞20%，而心輸出量不變或增加，是為反應(yīng)良好，預(yù)示長期口服血管擴(kuò)張劑效果良好［4］。

　　根據(jù)平均肺動(dòng)脈高壓力（MPAP）、心臟指數(shù)（CD）、肺血管阻力（PVR）等指標(biāo)將PPHTN分為輕度，中度和重度（表1），有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療［10］。 表1 門脈性肺動(dòng)脈高壓的分度 輕度PPHTN患者一般無癥狀和體征，無須特別治療，但需定期復(fù)查，根據(jù)病情每年進(jìn)行1~2次的超聲心動(dòng)圖檢查。在一些特殊情況下，例如較大的外科手術(shù)，即使是輕中度PPHTN對(duì)于患者而言也是危險(xiǎn)的，應(yīng)引起足夠的重視并進(jìn)行相應(yīng)的處理。重度PPHTN患者預(yù)后較差，積極的治療對(duì)于患者是有益的，并需根據(jù)患者的不同情況制定個(gè)體化的治療方案。

　　5.1 藥物治療

　　5.1.1 前列環(huán)素（prostacyclin）及其類似物 前列環(huán)素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，還有明顯的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺動(dòng)脈高壓的治療。依前列醇（epoprostenol）是一種新的前列環(huán)素制劑，靜脈使用可降低PVR和MPAP，增加心輸出量，改善患者的呼吸困難等癥狀［18］，是目前治療PPHTN的經(jīng)典方法。依前列醇是PPHTN患者肝移植圍手術(shù)期治療的重要藥物，對(duì)于術(shù)前和術(shù)后發(fā)生的PPHTN均有肯定的療效，可明顯改善PPHTN患者肝移植的治療效果［19］。但依前列醇治療并不提高PPHTN患者的遠(yuǎn)期生存率［20］。給藥不便是依前列醇的最大缺點(diǎn)，該藥不穩(wěn)定、半衰期短，需長期置管靜脈持續(xù)滴注給藥，容易引起感染、血栓形成等并發(fā)癥。2000~2003年，穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物如皮下注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依洛前列環(huán)素（aerosolised iloprost）及口服的貝雷普羅鈉（beraprost sodium）等相繼出現(xiàn)［10］。與依前列醇相比，這些藥物具有用藥方便、安全的特點(diǎn)，現(xiàn)已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

　　5.1.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素1（ET1）由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑。研究發(fā)現(xiàn)，PPHTN患者血漿ET1濃度明顯高于正常對(duì)照者和不伴有肺動(dòng)脈高壓的肝硬化患者［6］。因此，ET受體拮抗劑對(duì)治療PPHTN有重要作用。波生坦（bosentan）是一種特異性、競(jìng)爭性的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時(shí)競(jìng)爭性地抑制ET1與受體ETA和ETB的結(jié)合，從而阻止ET1的作用。波生坦是FDA批準(zhǔn)用于治療包括PPHTN在內(nèi)的肺動(dòng)脈高壓的第1種口服藥物。每天口服2次125mg劑量可舒張肺部血管，氦善患者的血液動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量［21］。此藥服用方便，可改善患者生活質(zhì)量，效果與依前列醇相似。該藥有一定的肝毒性，但不會(huì)引起嚴(yán)重的肝功能損害［10］。Sitaxsentan是一種新的口服、活性的選擇性ETA受體拮抗劑，也由于肝毒性的緣故，限制了在PPHTN患者中的應(yīng)用，目前仍處于臨床試驗(yàn)階段［22］。Ambrisentan是另一種口服、活性的選擇性ETA受體拮抗劑，已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，是否潛在肝毒性仍不明了［23］。

　　5.1.3 一氧化氮（NO） NO作為一種信使因子，具有多種生物學(xué)作用，NO被證實(shí)為內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子（EDRF），具有選擇性肺血管舒張作用，能改善肺內(nèi)通氣/血流比，減少肺血管的液體靜力，改善氧合，吸入NO可降低部分PPHTN患者的肺動(dòng)脈壓力［24］。目前，NO治療PPHTN仍較多地停留在實(shí)驗(yàn)階段，需進(jìn)一步臨床論證。

　　5.1.4 抗凝劑 在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，抗凝治療有助于延緩疾病的發(fā)展［10］。由于PPHTN患者多伴有凝血功能障礙，抗凝治療是否適用于PPHTN患者，口服抗凝劑的有效性和安全性如何，尚有待于進(jìn)一步的臨床研究論證。

　　5.2 肝移植 肝移植是一種治療PPHTN的有效方法。但并非所有PPHTN患者均適宜進(jìn)行肝移植手術(shù)。PPHTN可增加肝移植圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)，MPAP＜35mmHg死亡率較低，而MPAP＞35mmHg可明顯增加術(shù)后死亡率［25］。一個(gè)1205例肝移植患者的回顧性研究顯示，收縮期PAP＜60mmHg的PPHTN并不增加原位肝移植后的死亡率，而收縮期PAP＞60mmHg則術(shù)后9個(gè)月死亡率高達(dá)42%且生活質(zhì)量普遍較差［26］。因此，PPHTN患者必須經(jīng)過認(rèn)真篩選以決定是否行肝移植手術(shù)。

　　輕中度PPHTN對(duì)肝移植無明顯影響，肝移植治療效果較好。肝硬化患者由于心輸出量過多而導(dǎo)致PPHTN，移植術(shù)后可望得到糾正［27］。中重度PPHTN可明顯增加肝移植圍手術(shù)期死亡率，且移植后血流動(dòng)力學(xué)亦難以恢復(fù)正常。對(duì)于這些患者，肝移植術(shù)后應(yīng)用依前列醇等血管擴(kuò)張劑可改善治療效果［18，19］。重度PPTN一般認(rèn)為是肝移植的禁忌證。隨著肝移植的發(fā)展，對(duì)于血管擴(kuò)張劑有效的PPHTN患者，如果治療后血流動(dòng)力學(xué)改善，符合肝移植的治療標(biāo)準(zhǔn)，也可以行肝移植，效果肯定［28］。對(duì)于重度的難治性PPHTN，經(jīng)過嚴(yán)格篩選，也可考慮行肝肺聯(lián)合移植甚或心肺肝聯(lián)合移植手術(shù)，目前已有成功報(bào)道［29］。

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