在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的一篇新論文中,一個(gè)多機(jī)構(gòu)研究小組描述了他們的研究發(fā)現(xiàn),證實(shí)缺乏SIRT6酶的細(xì)胞可快速癌變。他們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺乏SIRT6時(shí),失控的糖酵解(正常葡萄糖代謝的一個(gè)階段)有可能推動(dòng)腫瘤形成,而抑制糖酵解可以阻止腫瘤形成。
德國(guó)研究人員、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Otto Warburg在上世紀(jì)20年代率先提出了一個(gè)假說(shuō):細(xì)胞葡萄糖代謝通路中的一個(gè)開(kāi)關(guān)有可能引起了腫瘤形成。他觀察發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝通常包括兩個(gè)步驟:細(xì)胞質(zhì)中的糖酵解以及線粒體中的細(xì)胞呼吸作用。在癌細(xì)胞中糖酵解的速度相比正常細(xì)胞增高達(dá)200倍。Warburg認(rèn)為糖代謝中的這一開(kāi)關(guān)是癌癥的主要原因,但這一觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)并未獲得支持。隨后的研究強(qiáng)調(diào)的是癌基因和抑制基因的作用:當(dāng)癌基因過(guò)表達(dá)時(shí)可以刺激腫瘤形成;抑癌基因的功能則是控制細(xì)胞增殖。然而近年來(lái)的研究表明細(xì)胞代謝改變有可能是這一過(guò)程的一部分,其通過(guò)激活癌基因或失活腫瘤抑制子促進(jìn)了癌癥形成。
2010年,由Mostoslavsky領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)缺乏sirtuins 蛋白質(zhì)家族成員SIRT6時(shí),這一開(kāi)關(guān)會(huì)發(fā)生翻轉(zhuǎn),在癌細(xì)胞中正常葡萄糖代謝會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度糖酵解。Sirtuins調(diào)控了許多重要的生物學(xué)通路。當(dāng)前的研究旨在調(diào)查控制葡萄糖代謝的SIRT6是否也抑制了腫瘤形成。研究小組首先從SIRT6缺失胚胎小鼠處獲取了皮膚細(xì)胞,培養(yǎng)后將其注入到成年小鼠體內(nèi),他們發(fā)現(xiàn)這些皮膚細(xì)胞可迅速地形成腫瘤。此外,研究人員還證實(shí)SIRT6缺失細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞糖酵解水平增高,且通過(guò)SIRT6缺失導(dǎo)致的腫瘤形成似乎與癌基因激活無(wú)關(guān)。
論文的資深作者、麻省總醫(yī)院(MGH)癌癥中心Raul Mostoslavsky 博士說(shuō):“我們的研究提供了確鑿的證據(jù),證實(shí)在癌細(xì)胞中SIRT6有可能通過(guò)調(diào)控糖酵解代謝發(fā)揮了腫瘤抑制因子功能。至關(guān)重要的是,我們的研究結(jié)果表明:在低水平SIRT6驅(qū)動(dòng)的腫瘤中,抑制糖酵解的藥物有可能具有治療效果。糖酵解是當(dāng)前各生物技術(shù)公司的一個(gè)研究熱點(diǎn)。”
分析來(lái)自患者的腫瘤樣品,研究人員發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤,尤其是結(jié)直腸癌和胰腺癌中,SIRT6表達(dá)水平降低。甚至在某些侵襲性癌癥患者中,SIRT6高水平表達(dá)可能幫助延遲或防止癌癥復(fù)發(fā)。在一個(gè)編程形成許多結(jié)腸息肉的小鼠模型中,研究人員證實(shí)腸SIRT6表達(dá)缺失可使息肉形成增至三倍,其中許多變?yōu)榱饲忠u性腫瘤。甚至在缺乏SIRT6的情況下,用糖酵解抑制劑治療動(dòng)物也可顯著減少腫瘤形成。
Mostoslavsky 說(shuō):“我們的結(jié)果表明至少在某些癌癥中,抑制糖酵解代謝有可能提供一條強(qiáng)有力的替代途徑阻止癌癥生長(zhǎng),或許可以與當(dāng)前抗腫瘤治療協(xié)同起作用。癌癥代謝直到近來(lái)才成為腫瘤形成的一個(gè)標(biāo)志,該領(lǐng)域正在迅速地?cái)U(kuò)展。以當(dāng)前的研究步調(diào)和速度,一些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)正進(jìn)入到轉(zhuǎn)化研究中,靶向癌癥代謝的藥物有可能在不久的將來(lái)就能夠提供給患者。”