肝癌分子靶向治療研究新進展

來源：醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/10/29 11:04:00

    原發性肝癌是我國高發常見的惡性腫瘤,晚期患者的治療棘手。近年來,分子靶向藥物開始試用于治療晚期肝癌,個別藥物取得了突破性進展,這方面的內容也成為2007年CSCO年會的熱點之一。

    分子靶向藥物主要包括表皮生長因子受體抑制劑、抗血管生成藥物和多激酶抑制劑。現將這些藥物治療晚期肝癌的研究進展簡要介紹如下。

   表皮生長因子受體抑制劑

    作用于表皮生長因子受體(EGFR)的靶向藥物目前主要包括大分子的單克隆抗體(如西妥昔單抗、尼妥珠單抗)和小分子的化合物(如吉非替尼、厄羅替尼)。

    臨床上試用吉非替尼治療肝癌的初步結果不佳,還需再觀察。在美國東部腫瘤協作組(ECOG)E1203研究中,31例無法手術的晚期肝癌患者接受了吉非替尼治療。在中位隨訪了13.2個月后,患者的中位無進展生存(PFS)期和中位生存期分別為2.8個月和6.5個月,無完全緩解(CR),1例部分緩解(PR),7例疾病穩定(SD)。該研究因未達到預期目標(4.5個月PFS率達63%)而停止了進一步研究。

    臨床研究顯示,厄羅替尼對肝癌有一定的治療作用,其單藥或聯合其他藥物治療肝癌均值得進一步研究。一項厄羅替尼治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究顯示,38例無法手術的晚期肝癌患者在接受厄羅替尼治療后,12例(32%)在6個月時仍沒有出現腫瘤進展,其中3例(8%)達到PR并分別維持了2、10、11個月,19例(50%)病情穩定(SD),中位疾病進展時間(TTP)為3.2個月,中位生存期為13月。

    目前只有西妥昔單抗單藥治療肝癌的研究,而西妥昔單抗在結直腸癌治療中的成功經驗啟發我們:只有在與化療聯合使用時,西妥昔單抗的效果才比較好,因此,未來應進一步開展西妥昔單抗聯合新型細胞毒藥物如奧沙利鉑、吉西他濱和卡培他濱等治療肝癌的研究。Zhu等用西妥昔單抗單藥治療了30例晚期肝癌患者,無CR及PR,5例SD,所有患者的中位PFS期僅41天,中位生存期為157天,但患者耐受性良好。Gruenwald等的Ⅱ期臨床研究納入了32例患者。在27例可評價療效的患者中,12例(44.4%)SD,并持續8周。所有患者的中位TTP為8周,SD患者和進展患者的TTP分別為22.5周和6.5周。該研究還發現,P21和P27(兩種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制蛋白)的增加與TTP延長相關。進一步的研究將明確P21和P27是否可作為腫瘤反應的早期分子標記,用來選擇對西妥昔單抗治療的優勢人群。

    古巴學者正在開展尼妥珠單抗聯合肝動脈化療栓塞(TACE)治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。初步結果顯示,5例可評價療效的患者治療后均存活1年以上,目前3例仍存活,其中1例正在等待肝移植手術,2例正過著高質量的生活。

   抗血管生成制劑

    肝癌是典型的富血管腫瘤,抗腫瘤血管生成對于肝癌治療具有很大的實用性。

    貝伐單抗在貝伐單抗單藥治療晚期肝癌方面,Schwartz等報告,13例晚期肝癌患者接受貝伐單抗單藥治療,2例PR,9例SD超過4個月,其中1例患者SD時間維持了12.7個月。Malka等的一項Ⅱ期臨床研究顯示,30例晚期肝癌患者接受貝伐單抗治療,在24例可評估療效的患者中,3例PR,13例SD,其中7例SD超過16周。

    貝伐單抗聯合化療也是目前晚期肝癌的治療熱點。Zhu等應用GEMOX-B方案治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究共納入33例患者,其中30例可評估療效,有效率為20%,另外27%的患者SD,中位生存期為9.6個月,中位PFS期為5.3個月,3個月和6個月的PFS率分別為70%與48%。Sun等采用XELOX方案聯合貝伐單抗治療了30例進展期肝癌患者,平均治療8個周期,3例PR,21例SD,平均PFS期為5.4個月,3個月和6個月的PFS率分別為70%和40%。

    在分子靶向藥物聯合治療方面,Thomas等報告了貝伐單抗聯合厄羅替尼治療晚期肝癌的Ⅱ期臨床研究結果:目前已入組29例晚期肝癌患者,在27例可評估的患者中,1例經治療達到經確認的CR,5例PR(其中4例經確認),9例患者SD超過16周。該研究還在進行之中。

    沙利度胺 Fazio等用沙利度胺(200 mg/d,持續口服)治療了19例晚期肝癌患者,半年PFS率達到41%,最常見的2/3度毒性反應為便秘(50%)和嗜睡(18%)。

    Chuah等的一項沙利度胺治療晚期肝癌的多中心Ⅱ期臨床研究共納入了37例患者,沙利度胺用量從100 mg/d開始,每周增加100 mg,根據個體耐受性,最大劑量可增至800 mg/d(平均用量為400 mg/d)。結果顯示,PR 1例,SD 6例,最常見不良反應為嗜睡(84%)和乏力(73% )。

    Chiou等在對接受沙利度胺治療的42例肝癌患者的資料進行回顧性分析后,認為沙利度胺有可能對早期、腫塊直徑較小的肝癌具有較好的療效,特別是合并有肝硬化基礎疾病的,并推薦以200 mg/d的劑量長期維持治療。

    綜上所述,沙利度胺對肝癌確有一定的治療作用,耐受性較好,未來應進一步觀察其聯合其他化療藥物或分子靶向藥物的療效。

   多激酶抑制劑

    索拉非尼在索拉非尼的Ⅰ期臨床試驗中,Strumberg等在晚期肝癌患者中觀察到1例經確認的PR患者。在另外一項索拉非尼聯合多柔比星治療晚期腫瘤的Ⅰ期臨床研究中,4例肝癌患者治療的結果為SD,并且SD維持的時間均達到1年以上。

    美國Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Abou-Alfa牽頭進行的一項國際多中心Ⅱ期臨床研究共納入了147例晚期肝癌患者。在137例可評估的患者中,PR 3例(2.2%),輕微緩解(MR)5例(5.8%),SD≥16周46例(33.6%),中位TTP與總生存期分別為4.2個月與9.2個月。該研究還發現,腫瘤細胞磷酸化細胞外信號調節激酶(pERK)水平高者對索拉非尼應答好,治療前腫瘤表達高水平pERK者的TTP也較長,提示pERK可能是索拉非尼有效的一種生物標志物。另外,值得提出的是,部分患者雖然腫瘤在緩慢、持續增大,但腫瘤中心已出現明顯壞死區域并且增大,這給傳統腫瘤治療評價體系提出了新的問題。

    SHARP研究顯示,索拉非尼組和對照組的中位生存期分別為10.1個月和7.9個月,癥狀進展時間(TTSP)無顯著性差異,TTP分別為5.5個月和2.8個月,疾病控制率(DCR)分別為43%和32%。索拉非尼是第一個可以改善晚期肝癌生存期的藥物,鑒于目前對于晚期肝癌還沒有一個標準的治療藥物,該研究的結果意義重大,而索拉非尼將被確立成為晚期肝癌一線標準治療。

    一項正在亞太地區進行的多中心Ⅲ期臨床研究(11849 Oriental研究),旨在探討索拉非尼對亞洲人群肝癌的治療情況,現已知道獲得了與SHARP研究一致的結果,最終數據不久將發表。

    目前正在進行中的研究有:在日本進行的比較TACE后加索拉非尼與TACE后加安慰劑的Ⅲ期臨床研究,以及比較索拉非尼聯合多柔比星與多柔比星單藥治療晚期肝癌的前瞻性隨機對照研究(Global study 11546)等。

    舒尼替尼 Zhu等的一項舒尼替尼治療進展期肝癌的Ⅱ期臨床研究顯示,在自2006年2月入組的19例患者中,PR 1例,超過12周SD 8例,目前還有8例正在繼續接受治療,且患者對舒尼替尼的耐受性良好。上述初步研究結果提示,舒尼替尼具有一定的抗肝癌活性,值得進一步研究。

    腫瘤細胞的信號傳導是一個復雜的、多因素、多途徑、交叉對話的蛋白網絡系統,因此針對某一個單一靶點往往不足以遏制腫瘤的進展。SHARP研究的結果也證實了多靶點抑制劑的良好效果,因此聯合不同作用途徑和機制的藥物多靶點聯合阻斷信號傳導、抑制腫瘤生長將是今后一個重要的研究方向。未來應重點研究不同分子靶向藥物之間的互相聯合,如多激酶抑制劑索拉非尼聯合抗血管形成藥物(貝伐單抗、重組人血管內皮抑素及沙利度胺)或EGFR抑制劑(西妥昔單抗及尼妥珠單抗),或者分子靶向藥物聯合新型細胞毒化療藥物(如吉西他濱、奧沙利鉑及卡培他濱),通過規范的臨床試驗明確聯合治療的最佳用法、用量和療程等,尋求治療晚期肝癌的高效方案。

    另外,針對個體差異和遺傳多態性的存在,就像目前已經在進行的許多研究一樣,應該積極尋找可以預測不同分子靶向藥物療效的分子生物學標記,找準靶點、選對患者,對特定的腫瘤患者實施“量體裁衣”的個體化治療,以最小的經濟花費獲得最佳的治療效果。

    分子靶向治療的時代才剛剛開始,在這一類藥物的最佳使用方法、時機、毒性反應和恰當的評價體系等方面,都還有許多空白等待填補。

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