新特藥訊：據悉默克公司將于這個月在中國正式上市治療癌癥已發生轉移的晚期直腸癌藥品Erbitux（cetuximab），中文名（艾比特思，愛必妥）

　　艾比特思（Erbitux）是一種一流的高活性 IgG1 單克隆抗體，它所針對的是表皮生長因數受體 （EGFR）。作為一種單克隆抗體，艾比特思的作用方式與標準的非選擇性化療治療不同，因為它專門針對和束縛 EGFR。這種束縛會防止受體及隨之而來的信號轉導路徑被啟動，進而導致減少腫瘤細胞對正常組織的侵襲以及腫瘤向新部位的擴散。它還被認為能夠抑制腫瘤細胞修復化療和放療造成的損傷的能力并抑制腫瘤內部新血管的形成，這樣似乎能夠完全抑制腫瘤的生長。最常報道的艾比特思副作用是一種像痤瘡那樣的皮疹，看來這種皮疹與對治療的良好反映有關。約5%的患者在使用艾比特思治療期間可能出現過敏反應，其中約有一半反應嚴重。

　　艾比特思已經在53國家和地區中獲得銷售批準用以治療結腸癌：瑞士、美國、墨西哥、阿根廷、智利、冰島、挪威、歐盟、秘魯、澳大利亞、克羅地亞、以色列、保加利亞、巴拿馬、危地馬拉、哥倫比亞、新加坡、香港地區、韓國、加拿大、厄瓜多爾、馬來西亞、菲律賓、臺灣地區、印度、黎巴嫩、委內瑞拉和尼加拉瓜，與依立替康結合起來用于治療先前用依立替康治療無效的 EGFR 表現的轉移性結腸癌患者。在美國、阿根廷、智利、墨西哥、秘魯、新加坡、澳大利亞、巴拿馬、哥倫比亞、危地馬拉、香港地區、加拿大、厄瓜多爾、菲律賓、黎巴嫩、委內瑞拉和尼加拉瓜，艾比特思還被批準單獨使用。

　　此外，聯用艾比特思和放療在瑞士、阿根廷、哥倫比亞、美國、歐盟、挪威、冰島和菲律賓已被批準用于治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌。在阿根廷、美國和菲律賓，艾比特思還被批準單獨治療那些先前化療失敗的復發性和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

　　此藥在04年2月13日，FDA宣布批準Imclone 公司的Erbitux（cetuximab）用于對癌癥已發生轉移的晚期直腸癌患者的治療。Erbitux是第一種被批準用于此類適應癥的單克隆抗體，FDA批準其通過靜脈給藥的方式與依立替康聯用或在患者無法耐受依立替康時單獨用藥。臨床試驗顯示，Erbitux雖然不能延長患者的存活期，但可以減小某些患者體內腫瘤的大小并減緩腫瘤的生長速度，特別是在其與依立替康聯用時。

　　Erbitux主要通過靶向作用于癌細胞表面的表皮生長因子（EGFR），來干擾癌細胞的生長，達到臨床治療的目的。Erbitux將由百時美施貴寶公司負責上市銷售。

　　FDA同日也批準了由DakoCytomation加州公司生產的用于分析直腸組織樣本的檢測試劑。據稱，這種試劑可檢測到體內是否存在一種能刺激癌組織生長的名為HER-1的蛋白。如果檢測到這種蛋白，則表明病人適合使用Erbitux進行治療。

　　6月6日 2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 第42屆年會，默克里昂制藥公司在 ASCO 年會上公布大量新的艾比特思（西妥昔單抗）數據

　　美國臨床腫瘤學會 （American Society of Clinical Oncology, ASCO） 第42屆年會上公布的一項臨床研究數據顯示，靶向癌癥療法艾比特思 （Erbitux（R））（西妥昔單抗 （Cetuximab））與依立替康 （irinotecan） 聯用的中位存活期為9.2個月。（1）該項臨床研究涉及1,147名患者，他們的轉移性結腸癌 （mCRC） 在之前以依立替康為基礎的治療中沒有成功。這些結果使1,000多名患者更加堅定聯用艾比特思和依立替康治療對已接受過治療的患者的效力和安全性，更多證據表明艾比特思正達到其承諾的結果。

　　該研究的主要研究員、德國埃森 Kliniken Essen Mitte 的 Hansjochen Wilke 教授表示：“在此公布的這些結果給了我們極大的鼓舞。治療那些對標準化療不再有反應的患者對醫生來說是一項挑戰。艾比特思和依立替康的聯用正為這些患者提供高效的治療方法，并且也已成為那些之前使用依立替康療法失敗的患者的標準治療方法。”

　　名為 MABEL[a] 的該項研究在遍布8個歐洲國家的197個中心中展開，評估轉移性結腸癌患者的無進展存活率，這些患者的疾病在之前的依立替康療法中沒有成功。患者聯用艾比特思和依立替康進行治療。12周的無進展存活率為61%，24周為34%，這清楚地證實了先前研究中的這一治療選擇的效力。（1）

　　此外，代表 CALGB[b] 的舊金山加州大學 （University of California） 醫學部教授 Alan Venook 醫學博士公布了來自一項關于艾比特思和化療用于之前不曾接受治療的轉移性結腸癌患者的臨床研究的初步結果。該研究招收了不曾接受治療的轉移性結腸癌患者，并將他們隨機分配接受化療（隨機接受依立替康/5FU/LV [FOLFIRI] 或奧沙利鉑 （oxaliplatin）/ 5FU/LV [FOLFOX]）或者聯用艾比特思和化療。名為 CALGB 80203 的該研究于2004年開始，原計劃招募約2200名患者。招募工作在獲得238名患者后結束，原因在于轉移性結腸癌一線療法治療標準的發展。該研究的主要終點 （primary endpoint） 是整體存活率，次要終點 （secondary endpoint） 包括反應率、無進展存活率和毒性。由于過早地結束，該研究未能提供無進展和整體存活率的統計分析，也沒有得出結論。但是，采用艾比特思和化療結合治療的患者的反應率明顯高于那些單獨采用化療的患者的反應率（分別為52%和38%，p=0.029）。（2）

　　艾比特思備選劑量給藥計劃研究

　　ASCO 年會上公布的進一步數據表明每兩周使用艾比特思（而非當前標準的每周劑量給藥）可作為患者的備選劑量給藥計劃。（3）與當前標準的每周 250 mg/msquared 劑量方法相比，每兩周使用艾比特思 500 mg/msquared 可被證明產生類似的藥物代謝動力結果。這一結果十分重要，因為它為患者和腫瘤學家提供了靈活的劑量給藥便利性。

　　艾比特思第三期研究將按計劃進行

　　來自幾項涉及4,000多名患者的國際第三期臨床研究的早期結果也在此次會議上公布，這些結果顯示獨立的數據安全監控委員會 （Data Safety Monitoring Boards, DSMB） 建議可繼續進行艾比特思臨床研究。（4-7）這些第三期臨床研究挑戰的癌癥類型包括轉移性結腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌 （SCCHN） 和非小細胞肺癌 （NSCLC）。（4-7）

　　兩大第三期研究正在進行 mCRC: EPIC[c],（4）（檢查1301名患者在奧沙利鉑療法失敗后聯用艾比特思和依立替康）和 CRYSTAL[d],（5）（研究聯用艾比特思和依立替康一線治療1221名患者）研究。這些結果研究和擴大已有非凡成績的第二期研究，顧及第三期研究調查的延續性。第二期研究在轉移性結腸癌一線療法中一貫顯示高達81%的反應率。這使得近四分之一的患者能夠通過手術摘除他們先前不宜動手術、已擴散到肝臟的轉移瘤。（8,9,10）到目前為止，有希望治愈轉移性結腸癌的唯一方法是通過手術摘除主要在肝臟中發現的轉移瘤。（11,12）

　　第三期 EXTREME 臨床研究 [e],（6） 正在研究聯用艾比特思和化療（順氯氨鉑 （cisplatin） 加上 5-FU 或者卡鉑 （carboplatin） 加上 5-FU）一線治療442名復發性和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。

　　第三期 FLEX 研究 [f],（7） 正在檢查1,125名晚期非小細胞肺癌患者一線使用艾比特思和化療（順氯氨鉑和長春瑞賓 （vinorelbine））對比單獨使用化療的存活益處。

　　默克里昂制藥公司 （Merck KgaA） Global Oncology Commercialization（全球腫瘤商品化）高級副總裁 Wolfgang Wein 博士指出：“今年 ASCO 年會上公布的有關艾比特思的數據鞏固了一線療法和其他線療法在那些先前化療失敗的轉移性結腸癌患者中的顯著效力。新數據顯示艾比特思可采用每兩周使用計劃，這也給了我們極大的鼓舞。”

　　致編輯

　　默克里昂制藥公司簡介

　　德國達姆施塔特的默克里昂制藥公司于1998年從紐約 ImClone Systems Incorporated 獲得了在美國和加拿大以外地區銷售艾比特思的許可權。在日本，默克里昂制藥公司與 ImClone Systems 一道享有獨家銷售權。

　　默克里昂制藥公司始終致力于推動腫瘤治療的進步，目前正在研究一些高度靶向領域中的新療法，例如使用艾比特思治療結腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌及非小細胞肺癌等。該公司還獲得了針對癌癥療法 UFT（R）（替加氟-尿嘧啶 （tegafur-uracil））的權利，UFT 是一種與亞葉酸 （FA） 共同服用、一線治療轉移性結腸癌的口服化學療法。

　　該公司還正在其他癌癥療法中研究用于治療非小細胞肺癌的 Stimuvax（R）（以前指 BLP25 Liposome Vaccine）。2004年9月，美國食品藥物管理局 （FDA） 給予這種疫苗以加急批準地位。默克里昂從加拿大阿爾伯塔省 Edmonton 的 Biomira Inc. 獲得了全球獨家許可權，但在加拿大雙方將分享權利。

　　參考文獻

　　1. Wilke H 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：3549

　　2. Venook A 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：3509

　　3. Tabernero J 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：3085

　　4. Abubakr Y 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：3556

　　5. Lang I 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：3555

　　6. Vermorken J 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：5537

　　7. Von Pawel J 等人在2006年佐治亞洲亞特蘭大 ASCO 上提出，號碼：7109

　　8. Diaz Rubio E等人在2005年佛羅里達州奧蘭多 ASCO 上提出，摘要：3535

　　9. Folprecht G 等人，《Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma》。 Ann Oncol 2006; 17: 450-456

　　10. Peeters M 等人，Eur J Cancer 2005; Supplement 3: Abstract 664

　　11. Macdonald JS，《Adjuvant Therapy of Colon Cancer》。CA Cancer J Clin 1999; 49 （4）， 202-219.

　　12. Mineo TC 等人，《Long term results after resection of simultaneous and sequential lung and liver metastases from colorectal carcinoma》。J Am Coll Surg 2003; 197: 386-391.

　　[a] Monoclonal Antibody Erbitux in a European Pre-License Study （一項歐洲許可前研究中的單克隆抗體艾比特思）

　　[b] The Cancer and Leukemia Group B（癌癥和白血病研究組 B）

　　[c] European Prospective Investigation of Cancer（歐洲癌癥與營養預期調查研究）

　　[d] Cetuximab combined with iRinotecan in first-line therapY for metaSTatic colorectAL cancer（聯用西妥昔單抗和依立替康一線治療轉移性結腸癌）

　　[e] ErbituX in first-line Treatment of REcurrent or MEtastatic head & neck cancer（艾比特思一線治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌）

　　[f] First-line in Lung cancer with ErbituX（艾比特思肺癌一線治療）

　　說明書

　　【藥品名稱】

　　通用名：西妥昔單抗注射液

　　商品名：愛必妥

　　英文商品名：Erbitux

　　英文通用名：cetuximab

　　【劑型】注射劑

　　【主要組成成分】

　　本品每50ml溶液含：

　　活性成分：西妥昔單抗 100mg

　　其他成分：磷酸二氫鈉20mg；磷酸氫二鈉66mg；氯化鈉424mg；注射用水加至50ml

　　【性狀】本品為注射用溶液，無色，可能含有與產品相關的白色可見的無定形顆粒

　　【藥理作用】本品可與表達于正常細胞和多種癌細胞表面的EGF受體特異性結合，并競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉化生長因子（TGF-α）的結合。本品是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。

　　本品單劑治療或與化療、放療聯合治療時的藥動學呈非線性特征。當劑量從20mg/m2增加到400mg/m2時，藥時曲線下面積（AUC）的增加程度超過劑量的增長倍數。當劑量從20mg/m2增加到200mg/m2時，清除率（Cl）從0.08L/（m2.h）下降至0.02L/（m2.h），當劑量＞200mg/m2時，Cl不變。表觀分布容積（Vd）與劑量無關，接近2～3L/m2。

　　本品400mg/m2滴注2小時后，平均最大血藥濃度（Cmax）為184μg/ml（92～327μg/ml），平均消除半衰期（t1/2）為97小時（41～213小時）。按250mg/m2滴注1小時后，平均Cmax為140μg/ml（120～170μg/ml）。在推薦劑量下（初始400mg/m2，以后一周250mg/m2）到第3周時，本品達到穩態血藥濃度，峰值、谷值波動范圍分別為168～235和41～85μg/ml。平均t1/2為114小時（75～188小時）。

　　【臨床評價】一項多中心隨機Ⅱ期臨床對照研究評價了本品治療轉移性結直腸癌的療效。329例EGF受體過度表達的受試者中，206例為男性，平均59歲（26～84歲），58%為結腸癌患者，40%為直腸癌患者，其中63％的患者用奧沙利鉑（oxaliplatin）治療無效。研究中患者隨機分成2組，本品和伊立替康聯用組218例，本品單用組111例。本品的初始劑量為一周400mg，隨后一周250mg，治療終點為疾病進展或出現不能耐受的不良反應。伊立替康的使用劑量為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。結果顯示，聯合治療組和本品單用組有效率分別為22.9%和10.8％。療效平均持續時間，聯合治療組和本品單用組分別為5.7和4.2個月；與本品單用組相比，聯合治療組患者明顯延緩了疾病的進展。

　　另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了138例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者接受本品與伊立替康聯用的療效。患者先前均接受過伊立替康治療，其中74例在治療后EGF受體仍呈過度表達。本？返某跏技亮課�一郑�400mg，隨后一周250mg直至疾病發展哐出現不能耐受的不良反應。伊立替康的使用劑量為每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每6周4次125mg/m2。總有效率為15%，平均療效持續時間為6.5個月，而伊立替康治療無效組有效率為12%，平均療效持續時間6.7個月。

　　另一項多中心單組開放性臨床研究，評價了57例EGF受體過度表達的轉移性結直腸癌患者單用本品治療的療效，患者先前均接受過伊立替康治療，其中28例在接受伊立替康治療后EGF受體仍呈過度表達。經本品治療后，總有效率為9%，其中伊立替康治療無效組的有效率為14％，疾病進展的平均時間分別為1.4和1.3個月。兩組的療效持續時間平均為4.2個月。

　　【適應證】 本品單用或與伊立替康（irinotecan）聯用于表皮生長因子（EGF）受體過度表達的，對以伊立替康為基礎的化療方案耐藥的轉移性直腸癌的治療。

　　【不良反應】 本品耐受性好，不良反應大多可耐受，最常見的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發熱和便秘等。其他不良反應還有白細胞計數下降、呼吸困難等。皮膚毒性反應（痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、裂傷和感染等）多數可自然消失。少數患者可能發生嚴重過敏反應、輸液反應、敗血癥、肺間質疾病、腎衰、肺栓塞和脫水等。在接受本品單藥治療和本品與伊立替康聯合治療的患者中，分別為5%和10%的患者因不良反應退出。

　　【注意事項】 本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應，此類患者用藥期間應注意避光。輕至中度皮膚毒笥反應無需調整劑量，發生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。

　　研究發現婦性患者的藥物清除率較男性低25％，但療效和安全性相近，無需根據性別調整劑量。因本品能透過胎盤屏障，可能會損害胎兒或影響婦性的生育能力，故孕婦及未采取避孕措施的育齡婦女慎用。因本品可通過乳汁分泌，故哺乳期婦女慎用。在本品對兒童患者的安全性尚未得到確認前，兒童禁用。

　　嚴重的輸液反應發生率為3%，致死率低于0.1％。其中90%發生于第1次使用時，以突發性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特征。因部分輸液反應發生于后續用藥階段，故應在醫生監護下用藥。發生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。部分患者應禁止再次使用本品。此外，在使用本品期間如發生急性發作的肺部癥狀，應立即停用，查明原因，若確系肺間質疾病，則禁用并進行相應的治療。

　　【用法用量】建議在經驗豐富的實驗室按照驗證后的方法檢測EGFR；西妥昔單單抗必須在有使用抗癌藥物經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束后一小時內，必須密切監察患者的狀況，并必須配備復蘇設備。

　　首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療。

　　本品每周給藥一次。初始計量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。

　　初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過5ml/min。

　　【規格】每50ml含有本品100mg

　　【儲藏】　本品應貯藏在冰箱中（2～8℃），禁止冰凍。開啟后應立即使用

　　以上資料僅供參考，不能作為用藥依據！