免疫治療 >> 免疫抑制劑

      免疫抑制劑是指在治療劑量下可產(chǎn)生明顯免疫抑制效應(yīng)的一類藥物，近年來，免疫抑制劑的研究碩果累累，廣泛用于自身免疫病、抗排斥反應(yīng)以及超敏反應(yīng)的治療。在此主要介紹特異性免疫抑制劑。

 

      1. 單克隆抗體：自1975年英國(guó)學(xué)者成功地將骨髓瘤細(xì)胞與免疫動(dòng)物的脾細(xì)胞融合，形成雜交瘤細(xì)胞系，該細(xì)胞可分泌特定免疫原的抗體，由于此類抗體的分泌細(xì)胞都來源于同一祖先細(xì)胞，故抗體具有極高的純度，其與抗原的反應(yīng)性具有多克隆抗體無法比擬的特異性，因此引發(fā)了臨床診斷、治療學(xué)的重大革新。以單克隆抗體為基本技術(shù)衍生出的診斷、治療技術(shù)層出不窮。我們僅舉幾例說明其在免疫抑制治療中的應(yīng)用。

 

      （1） 抗T細(xì)胞的單克隆抗體OKT3：為第一個(gè)用于臨床的抗T細(xì)胞的單克隆抗體。該抗體是針對(duì)T細(xì)胞上CD3抗原，它可以逆轉(zhuǎn)同種異體排斥反應(yīng)，具有中等強(qiáng)度的免疫抑制效應(yīng)。但如果在臨床多次、反復(fù)應(yīng)用，可能產(chǎn)生如下問題：①較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、低血壓、頭痛、胃腸道反應(yīng)、肺水腫、高凝血癥乃至癲癇發(fā)作等。一般在使用單克隆抗體后1－3小時(shí)發(fā)生，其原因與抗體與T細(xì)胞結(jié)合而引起的T細(xì)胞過度活化有關(guān)，稱為急性中毒綜合癥。②由于通常所用的OKT3單抗為鼠源性，因此在臨床應(yīng)用時(shí)可能產(chǎn)生抗異種蛋白的過敏反應(yīng)。解決這一問題的方法就是改造單克隆抗體，用人蛋白替換單抗的鼠源性蛋白，此即為抗體工程技術(shù)。已取得了較大進(jìn)展。

 

      （2） 抗CD4單克隆抗體：近年實(shí)驗(yàn)研究表明，抗CD4單抗能誘導(dǎo)移植耐受，因此對(duì)抗CD4單抗的研究逐漸增多。最初，“人源化”的抗CD4單抗用于臨床心臟或心肺聯(lián)合移植的抗排斥治療，發(fā)現(xiàn)其效果優(yōu)于抗淋巴細(xì)胞血清。

 

       （3） 抗CD25單克隆抗體：當(dāng)T細(xì)胞活化時(shí)，即產(chǎn)生白介素2，并且白介素2受體的表達(dá)增加，當(dāng)白介素2與白介素2受體（CD25）作用后，產(chǎn)生第二信號(hào)引起細(xì)胞的增殖。因此設(shè)計(jì)抗CD25單抗以選擇性地抑制排異反應(yīng)。已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的抗CD25單抗初步應(yīng)用效果尚令人滿意。

 

      2．多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體： 這是使用較早的具有免疫抑制活性生物制劑。早在1963年就已證明抗淋巴細(xì)胞血清可以延長(zhǎng)大鼠皮膚移植物的存活時(shí)間。1967年，抗淋巴細(xì)胞球蛋白首次用于臨床，治療器官移植的排異反應(yīng)，多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體的制備方法是用人的淋巴細(xì)胞免疫動(dòng)物，如用人的胸腺細(xì)胞為抗原則得到抗胸腺細(xì)胞血清，并可進(jìn)一步分離獲得抗胸腺細(xì)胞球蛋白，如以胸導(dǎo)管內(nèi)淋巴細(xì)胞、脾細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞免疫動(dòng)物則可制備抗淋巴細(xì)胞血清或抗淋巴細(xì)胞球蛋白。對(duì)抗淋巴細(xì)胞血清/球蛋白的研究較多，許多教材中均有詳細(xì)介紹，在此僅將其主要作用和存在的問題總結(jié)如下：

 

       主要作用：①抗淋巴細(xì)胞球蛋白具有細(xì)胞毒作用，且與免疫抑制作用呈正相關(guān)，它能抑制絲裂原及異體抗原的刺激作用，降低細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，抑制遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。② 對(duì)淋巴器官的整體研究證明，抗淋巴細(xì)胞球蛋白可引起外周淋巴細(xì)胞減少。以小鼠進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射后30分鐘，皮下或腹腔注射后數(shù)小時(shí)內(nèi)，其作用可達(dá)高峰，存活的淋巴細(xì)胞只有最初的1％。一般在注射1次ALG后，淋巴細(xì)胞減少持續(xù)數(shù)小時(shí)，但亦有持續(xù)2周者；如連續(xù)注射，淋巴細(xì)胞減少可持續(xù)數(shù)周、停止治療后，在1－2周內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)可恢復(fù)。ALG引起淋巴細(xì)胞減少與免疫抑制作用之間呈正相關(guān)。ALG能耗竭淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴細(xì)胞。