導讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學治療是當今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進展，絕大多數可能已經治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質損害機體免疫功能；注意適當鍛練身體，規律的生活、飲食，少飲酒是預防惡性淋巴瘤的最有效手段。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤進展
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科     沈楊 沈志祥
近20~30年來,非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發病呈上升趨勢,并且其發病率隨著年齡的上升而上升。1998-2000年的資料顯示,55歲以上男性患者發病率的增加尤為明顯。而WHO分類系統的應用,也使得淋巴瘤的分類更為系統和詳細。

     利妥昔單抗在CD20+的B細胞淋巴瘤中的應用取得令人鼓舞的療效,大大提高了彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的預后,并有可能改善濾泡性淋巴瘤(FL)患者的生存。

    彌漫大B細胞淋巴瘤

     在年齡小于60歲的年輕低危患者[國際預后指數(IPI)為0~1]中,MInT試驗采用6個療程的R-CHOP(利妥昔單抗聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案化療,結果顯示治療失敗時間(TTF)明顯改善:R-CHOP組34個月時的TTF率達79%,而CHOP組僅為59%,療效可提高近20%。不僅如此,患者總生存率也獲得明顯改善:R-CHOP和CHOP組34個月的OS率分別為93%和84%。對資料進行進一步的分層分析可以發現,在CHOP方案治療組,患者預后大致可分為3組:IPI為0即沒有大包塊病變的預后較好組;IPI為1即同時有大包塊的不良預后組以及兩者之間的第3組。而R-CHOP方案治療后,根據預后可分為2組:IPI為0即沒有大包塊病變的預后較好組;其他不良預后組。目前德國高級非霍奇金淋巴瘤研究組(DSHNHL)正在進行Ⅲ期臨床試驗,包括FLYER試驗(IPI=0,無大包塊)及UNFOLDER試驗(IPI=1或大包塊)。在前者,研究者將CHOP化療的次數由6次降低為4次,以觀察減少化療后是否能在不影響療效的前提下減少長期毒性,而后者則比較了6個療程的R-CHOP14和R-CHOP21。目前這項臨床試驗正在進行中。

     在年輕高危的患者中,MegaCHOEP(CHOP+足葉乙甙)Ⅱ期試驗也證明,在大劑量化療的基礎上加用利妥昔單抗可明顯改善這類患者的生存。該方案采用了較大劑量的環磷酰胺和足葉乙甙,隨后第2~4個療程均采用外周血造血干細胞支持治療。該研究的結果證實,R-MegaCHOEP組的無事件生存(EFS)明顯優于MegaCHOEP組(P=0.013)。但該研究不是前瞻性隨機研究,其價值有待進一步探討。目前MegaCHOEPⅢ期試驗正在進行中,患者隨機接受R-MegaCHOEP和傳統的R-CHOEP方案,以明確大劑量化療是否對該類患者有積極意義。但目前研究尚無前期數據。

     RICOVER-60試驗通過采用8個療程利妥昔單抗加6個療程CHOP-14獲得了老年DLBCL患者的最佳數據報告:與單一CHOP-14方案相比,利妥昔單抗加CHOP-14能明顯改善3年EFS率和總生存(OS)率(EFS:66%對47%,P<0.001;OS:78%對68%,P=0.018)。

     正是基于這些臨床試驗的結果,利妥昔單抗在NCCN淋巴瘤指南上的地位不斷上升。對于Ⅰ、Ⅱ期患者,2003年推薦使用6個療程的CHOP方案,2004-2005年利妥昔單抗首次出現作為可選擇的選項,而2006年以后則明確強調了利妥昔單抗作為一線治療用藥的地位。至于Ⅲ、Ⅳ期患者,2003年根據歐洲成年淋巴溜研究組(GELA)試驗的結果,推薦在老年患者中一線使用利妥昔單抗;2004-2005年首次推薦利妥昔單抗可作為年輕患者的選項,而2006年后,明確Ⅲ、Ⅳ期其他患者也應采用利妥昔單抗一線治療。

    濾泡性淋巴瘤

     在FL的治療方面,目前尚沒有明確的藥物可改變疾病的自然進程。最近將利妥昔單抗整合入很多化療方案,與單一化療比較,該方法顯示能延長無進展生存(PFS)和OS。

     Marcus等報告了8個療程的利妥昔單抗加環磷酰胺、長春新堿和潑尼松龍(R-CVP)與單一CVP的療效比較結果。與那些只接受CVP的患者相比,接受R-CVP的患者總緩解率(OR)和完全緩解率(CR)均顯著改善(兩組P<0.0001)。在中位隨訪30個月后,R-CVP組比CVP組更能明顯改善治療進展時間(TTP)(分別為32個月和15個月,P<0.0001)。在53個月的隨訪后,與CVP比較,R-CVP組還能改善獲得CR或未確認的完全緩解(Cru)患者的無病生存期(DFS),并可以延長中位TTP(34個月對15個月,P<0.0001) 和改善OS(P=0.03)。

     Herold等報告了在MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和潑尼松龍)方案的基礎上加用利妥昔單抗的情況。與單一MCP相比,聯合利妥昔單抗的R-MCP方案能延長進展期惰性NHL患者的生存期(4年OS:87%對74%,P=0.0096)。

     德國低度淋巴瘤研究組(GLSG)的研究和GELA進行的FL2000研究資料同樣也證實了這些觀察。GLSG的研究顯示,R-CHOP與CHOP比較,可明顯延長治療失敗時間(TTF)(中位數分別為未達到和32個月,P=0.0001),也能明顯改善OS(2年時分別為95%和90%,P=0.016)。在FL2000研究中,以利妥昔單抗為基礎的誘導治療約使3.5年的疾病死亡風險降低了一半,盡管對照組患者只接受了一半CHVP方案(OS:3年時分別為91%對84%,P=0.029;相對風險:0.55)。R聯合化療的優勢在所有風險組患者中均可觀察到,但高危患者的預后仍較低危患者差。

     由于FL治療的關鍵是改善OS,而目前的臨床試驗隨訪時間尚不足夠長(濾泡性淋巴瘤的自然病程較長),在NCCN指南上也出現了將利妥昔單抗作為一線治療的選項。

    其他類型淋巴瘤

     在侵襲性的非彌漫大B細胞淋巴瘤中,套細胞淋巴瘤(MCL)是最常見的一種。MCL患者預后較差,中位生存<3年,很少獲得治愈。治療的主要目的是延長無進展生存期(PFS),常包括大劑量化療繼之移植。在歐洲MCL網絡的研究中也已經證實,盡管大劑量化療繼之干細胞移植較傳統化療的療效似有改善,但這類患者的預后仍然較差。

     德國低度淋巴瘤協作組進行了一項研究,比較了6個療程R-CHOP或CHOP后繼之大劑量化療治療初治MCL的療效,結果顯示R-CHOP組的療效明顯優于CHOP組。很多研究顯示,作為一線治療,免疫化療明顯優于單一化療。這一結果也得到了最近一項以利妥昔單抗為基礎的薈萃分析的支持。在一線治療后,通過自身干細胞移植可改善PFS和OS(與干擾素治療比較)。

     利妥昔單抗維持治療也是一個有希望的治療選擇。最近發表的NCCN指南正在推薦以利妥昔單抗為基礎的化療作為MCL的一線和挽救治療方案。但就目前而言,需要進行以利妥昔單抗為基礎的方案的進一步研究以證實治療這些侵襲性疾病的觀察結果。由于這些疾病的亞型患者數量較少,進行大樣本試驗的可行性存在疑問,所以臨床治療的決定應根據可獲得的最大證據,如Ⅱ期研究和歷史對照比較。

    維持治療

     在東部臨床腫瘤協作組(ECOG) 1496研究中,經CVP化療一線誘導后,利妥昔單抗維持2年可改善FL患者的PFS約4年。利妥昔單抗維持組和觀察組預計4年PFS率分別為56%和33%。利妥昔單抗維持治療還能改善兩組的4年OS率(分別為88%和72%)。研究還顯示,在誘導階段就接受以利妥昔單抗為基礎的化療的患者中,利妥昔單抗維持治療也可明顯改善臨床療效。

     在歐洲癌癥治療研究組織(EORTC) 20981研究中比較了在復發FL中維持治療的作用。在復發FL患者中,采用CHOP/R-CHOP誘導,獲得CR/PR者隨機接受觀察或每3個月1次的維持治療。結果顯示,利妥昔單抗維持治療組的中位PFS為51.6個月,而對照組僅為14.5個月。不僅如此,維持治療組的3年總生存率為85.1%,而單一觀察組為77.1%。

     在維持治療中需要對患者的感染風險進行充分評估。在既往的研究中可以觀察到3/4度感染的發生率增加,主要是耳、鼻和咽喉部位,但這些感染可以采用抗生素控制。不僅如此,GLSG研究還觀察到,在維持治療組和觀察組,第一次嚴重感染出現的時間相似。中性粒細胞減少也可觀察到,但可通過暫停利妥昔單抗維持治療使其改善。

     在彌漫大B細胞淋巴瘤中,利妥昔單抗維持治療的作用也得到了進一步的探討。ECOG 4494研究顯示,在初始接受CHOP治療的患者中,利妥昔單抗維持治療可改善患者的PFS;但在初始階段接受利妥昔單抗治療的患者中,維持治療則不能改善生存。

     在套細胞淋巴瘤中,也評估了利妥昔單抗維持治療的作用。入選患者為復發MCL,接受FCM/R-FCM方案獲得CR/PR,隨后接受利妥昔單抗維持治療或觀察。由于研究的前半部分已經證實R-FCM明顯優于FCM,因此隨后研究了R-FCM免疫化療后維持治療的地位。研究顯示,維持治療組的TTF明顯長于觀察組(P=0.0489)。

    HBV感染患者的利妥昔單抗治療

     中國是乙型肝炎高發的國家,過去國內的研究顯示,NHL是并發乙型肝炎病毒(HBV)感染較多的腫瘤之一。HBV 再激活率可高達40.0%,高于其他腫瘤2-3倍。

     接受利妥昔單抗免疫化療的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性患者是發生HBV再激活的高危人群。HBsAg陽性者可接受利妥昔單抗免疫化療,但應慎重,需監測HBV拷貝數。治療前預防應用拉米夫定能有效控制HBV再激活,安全性良好,成本-效益比更佳。拉米夫定應持續用藥至化療結束后6~8周。
 
參考文獻（略）



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