導讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學治療是當今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進展，絕大多數可能已經治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質損害機體免疫功能；注意適當鍛練身體，規律的生活、飲食，少飲酒是預防惡性淋巴瘤的最有效手段。

近年來,對腫瘤細胞生物學特性不斷深入的認識和理解,已為治療惡性淋巴瘤提供了新途徑,例如經驗性化療方案MOPP、ABVD和CHOP等的成功應用,提示侵襲性淋巴瘤有治愈的可能,這些方案很快被作為非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一線治療方案。盡管如此,對如何優化目前已有的NHL治療方案仍存在一些尚未解決的問題。

    惰性(低度惡性)NHL

    目前,對治療低度惡性、惰性NHL的挑戰在于,需要在眾多的治療方法中確定哪一種能明顯影響患者的生存。在過去的40年中,低度惡性淋巴瘤患者的生存率并無明顯改變。

    迄今為止,對初發低度惡性NHL患者沒有標準的治療方法。例如,在惰性NHL患者中,即使在聯合應用放療的情況下,無論是單藥化療還是多藥聯用化療都不能獲得較高的治愈率。并且,沒有任何一種方法能使大多數患者獲得長期無病生存。表1列出了一些長期隨訪研究的結果。

    一項由癌癥和白血病研究組B進行的隨機臨床試驗顯示,CHOP-博來霉素方案并不優于單用環磷酰胺治療。因此,“觀察和等待”仍然是無癥狀、伴低腫瘤負荷和正常血細胞計數患者的合理選擇。

   惰性淋巴瘤患者最終由于疾病的自然病程而死亡,這與疾病轉化為大細胞或更為侵襲性的淋巴瘤有關。因此,臨床醫師必須在低度惡性淋巴瘤很早期的時候就對其治療,或尋求能夠成功治療轉化的淋巴瘤的新方法。現在,新的生物制劑如反義寡核苷酸和免疫毒素正被考慮應用于低度惡性NHL患者的治療。

   目前正在進行評估的治療低度惡性NHL的特異的生物制劑包括利妥昔單抗(抗CD20抗體)、epratuzumab(抗CD22抗體)、alemtuzumab(抗CD52單抗)和IDEC114(抗CD80抗體),其他與細胞毒性藥物聯用可能有效的生物制劑包括直接抗Bcl-2的反義寡核苷酸。

    是否異基因造血干細胞移植在治療惰性NHL中有一定作用?歐洲骨髓移植(EBMT)研究組對惰性淋巴瘤患者(平均44歲)至少4年的隨訪結果提示,該治療方法的移植物抗宿主病(GVHD)發生率和治療相關死亡率較高(約為38%)。

    因此,研究者也對該群患者中所進行的非清髓性移植的療效進行了研究。該治療組患者的中位隨訪時間為21個月,在20例入組患者中,84%在隨訪2年時仍為無進展生存。與傳統異基因移植相比,盡管非清髓性移植的治療相關死亡率明顯降低,但GVHD的發生率仍相當高。盡管需要隨訪時間更長和病例更多的研究來評估非清髓性移植的療效,但非清髓性移植治療已經表現出在細胞水平的免疫治療作用。

    侵襲性(高度惡性)

    大細胞NHL

    七十年代中期,CHOP方案被提出用于治療NHL。由于能獲得較高的完全緩解率(大宗臨床試驗證實約為45%~55%)和較高的長期無病生存率(約為30%~35%),CHOP方案很快被接受作為侵襲性NHL的一線治療方案。

    在隨后的20年中,研究者們采用了多種方案試圖提高CHOP方案的治療療效,并因此形成了第二代和第三代的化療方案。這些方案通常包括6~8種化療藥物,但沒有任何一種方案明顯優于CHOP方案。并且這些新的方案依從性更差,毒性更大,花費也更多。

    到目前為止,最大的比較CHOP與m-BACOD、MACOP-B和ProMACE-cytaBOM方案的臨床研究是在899例中危和高危侵襲性NHL患者中進行的Ⅲ期臨床試驗(表2)。結果顯示,各治療組間的無疾病生存率和總生存率無明顯差異,但第二、三代化療方案組的治療相關死亡率更高。該研究結果提示,CHOP方案仍是治療侵襲性NHL的最佳方案。

    那么是否有其他比CHOP方案更好的方案?最近,研究者提出了一些改良的CHOP方案。這些方案包括增加環磷酰胺和阿霉素劑量的Mega-CHOP方案,加入依托泊苷的CHOPE(或CHOEP、EPOCH)或甲氨蝶呤(CHOP-M)。然而,這些治療方案中的大多數都不能提高患者生存率(表3)。自從利妥昔單抗聯合CHOP方案(R-CHOP)被證實治療侵襲性NHL有效后,其應用迅速增加。并且,法國GELA研究組的研究結果顯示,與標準劑量的CHOP方案相比,R-CHOP治療彌漫大性B細胞淋巴瘤患者有一定生存優勢。

    NHL治療的未來方向

    目前,最重要的是要了解侵襲性NHL的某些表型和分子特征的預后意義,如凋亡、細胞周期調控、細胞系和細胞增殖等分子標志。通過基因表達譜分析已發現兩種明顯不同的侵襲性NHL分子類型,根據基因表達模式還可區分B細胞分化的不同階段。其中一種NHL型的特征是其基因表達模式與生發中心B細胞相似,而且具有這種模式的NHL患者生存優于活化B細胞的基因表達模式。

    這些發現的重要意義在于,我們將來可以依靠分子芯片技術來識別腫瘤的活化特異基因,如果這些基因對淋巴瘤細胞的生存十分重要,那么就可據此來設計針對特異位點的新的分子藥物進行靶向治療。

    點評 對腫瘤細胞生物學特性認識的飛速發展為惡性淋巴瘤研究提供了新的途徑,但對其治療仍存在挑戰。治療低度惡性淋巴瘤的標準方案是什么?治療侵襲性淋巴瘤是否有比CHOP更好的方案?致力于發展新的治療藥物的研究應該最終有望提高淋巴瘤患者的生存率。
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