復發轉移性結直腸癌化療進展

導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


復發轉移性結直腸癌的化療進展
作者：李進　復旦大學附屬腫瘤醫院 2007-7-30
結直腸癌是消化系統的高發惡性腫瘤之一，也是全球癌癥導致死亡的主要原因之一。據統計發病率在全球范圍內位于惡性腫瘤第三位，在經濟發達地區已經上升為第二位。目前，復發轉移性結直腸癌主要的治療手段是化療，已有的研究證實，與最佳支持治療相比，化療能夠延長患者的生存期，并改善生活質量。接受傳統化療的患者中位生存期大約為7.5-12月，新一代化療藥物的聯合使用可使中位生存期延長到20個月。相對于接受BSC患者生存期僅3-5月而言，復發轉移性結直腸癌接受化療已經達成共識，而標準的化療方案也逐漸明朗。除了對細胞毒性藥物進一步研究外，近年來還研究了小分子靶向藥物和單克隆抗體在復發轉移性結直腸癌的應用，得到了許多令人鼓舞的新研究成果。特別是近來應用單克隆抗體與化療聯合方案可使中位生存期延長到30個月以上，這是結直腸癌治療史上了不起的進步。本文就近年來晚期大腸癌的化療進展作一綜述。
1． 氟尿嘧啶及其衍生物
幾十年來，氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）一直是結直腸癌治療最主要的藥物，通過與亞葉酸鈣聯合用藥可以明顯提高療效。在晚期結直腸癌患者中，5-FU與CF的治療到目前仍然是晚期結直腸癌的基礎治療，單獨應用有效率大約在20%左右，并使中位生存期從最佳支持的大約6個月延長至11個月。de Gramont采用部分連續靜脈滴注5-FU的方式（5-FU 400 mg/m2靜注+CF 200 mg/m2 靜滴，繼之以5-FU 600 mg/m2 22小時持續靜滴第1，2天），除了手足綜合征的發生率有增加外，血液系統和胃腸道系統毒性反應明顯減少。鑒于持續靜滴的優越性，de Gramont后來又對其方案進行了改良，取消了第2天5-FU靜注及CF的靜滴，增加第1天CF用量，以及增加持續兩天滴注的5-FU量。最近有趨勢將5-FU全部采用持續靜滴，如AIO方案為CF 500 mg/m2 2小時靜滴，隨后5-FU (2.6 g/m2) 持續靜滴24 小時，每周一次（6次/8周），中位生存期達到16.9個月，比以往的Mayo方案延長了近6個月。因此，2007年版的NCCN指南中，Mayo方案為代表的靜脈推注5-FU的方式已不推薦在臨床上使用。
1998年,卡培他濱應用于臨床，其機理模擬了靜脈持續滴注5-FU的藥動學。卡培他濱經口服吸收，是一種經過３步酶代謝后轉化為5-FU的前體藥物�？ㄅ嗨麨I的不良反應與長時間持續靜滴5-FU時相似，手足綜合征更為突出，但中性白細胞減少發生率明顯減少。有２項對卡培他濱與Mayo方案進行比較的隨機臨床試驗報告表明，接受卡培他濱治療的患者客觀有效率（有效率）有中等程度的提高（19%～25%對15%），兩種治療方案的總生存期中位數相似（12～13個月）。接受靜脈使用5-FU方案治療的患者更可能發生口腔潰瘍和骨髓抑制，而被分配接受卡培他濱治療患者的手足綜合征發生率升高。后來的研究發現，從治療療效和生存方面來說，卡培他濱與de Gramont方案基本相同。 
替加氟/尿嘧啶（優福定，UFT）由于高效低毒、應用方便的特點在近期又引起了重視，Popa等在2005年ASCO大會交流了其主持的 III期臨床研究。該研究入組了58例75歲以上的結直腸癌患者，平均年齡81歲，口服優福定100 mg/m2 和CF 30 mg，每8小時一次，28天，休息 7 天。在毒性反應上，該方案非常輕微。CR: 2例(3.5%), PR: 9例(15.5%)。中位腫瘤進展時間為19 周，總生存時間為11.8月。作者認為優福定聯合CF的口服方案，對老年結直腸癌患者很安全，而且療效與靜脈應用5FU/CF 相近。
S-1是一種新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌藥，它包括替加氟及兩個調節劑：吉美嘧啶和奧替拉西。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-FU的分解代謝。CDHP有助于長時間維持血中和腫瘤組織中5-FU有效濃度，從而取得與5-FU持續靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-FU的磷酸化�？诜�給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-FU在胃腸道的分布，進而降低5-FU毒性的作用這種正處于開發中的藥物可提高口服氟嘧啶制劑的臨床優點，并改善其胃腸毒性的缺點。S1一線化療對晚期結直腸癌進行臨床II期臨床研究顯示：應用S1劑量40 mg/m2，每天2次，給藥二周休息二周，在63名中，緩解率為35.5%。38名患者參加了另一項研究，緩解率為39.5%。S1單藥治療能獲得35%以上的近期療效是一個值得關注的成果，在我科進行的S1聯合奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌的I期臨床試驗顯示了良好的治療效果，毒副反應可以耐受，II期臨床試驗即將開始，期待得到滿意的療效。
2．伊立替康
伊立替康（irinotecan，CPT-11）是喜樹堿的半合成衍生物，通過與拓撲異構酶Ｉ相互作用而起細胞毒作用。伊立替康是近年來發現的對轉移性結直腸癌有非常明顯治療作用的化療藥物之一。
伊立替康聯合5-FU/CF治療晚期結直腸癌的研究是在有明確的二線治療結果的基礎上進行的，兩項隨機分組臨床研究結果顯示，伊立替康單藥用于5-FU治療失敗的晚期結直腸癌患者，中位總生存時間比最佳支持治療提高2～3月。這些試驗包括Saltz的臨床試驗、Douillard（V303試驗），比較了CF/5-FU +/-伊立替康作為一線治療晚期結直腸癌的療效。結果發現，不管是Slatz的靜注5-FU的方式，還是Douillard的持續靜滴5-FU的方式，有效率、中位無進展生存時間和總生存時間的差距均有明顯的統計學意義�；�于這些研究, 依立替康/5-FU/LV (IFL) 方案首先在美國被批準作為晚期結直腸癌的標準方案。
在Saltz所做的臨床研究中，病人接受標準的靜脈注射方式的5-FU/LV聯合依立替康，并與5-FU/LV對照, IFL組的病人具有更長的總存時間,中位的14.8個月比12.6個月（p =0.04）；無疾病生存也比對照組長，中位7個月比4.3個月（p =0 .004）。 Douillard等用伊立替康聯合5-FU靜注和靜滴(de Gramont方案)用于一線治療晚期結直腸癌獲得了很好的效果，有效率41%，中位無進展生存時間為6.7月，中位總生存時間為17.4個月；對照組應用CF/5-FU方案有效率23%，中位無進展生存時間為4.4個月，中位總生存時間為4.1個月。顯示伊立替康聯合CF/5-FU在生存期方面的優勢。
在臨床研究EORTC 40 986試驗中，Köhne采用持續靜脈滴注CF/5-FU的AIO方案（每周方案）聯合伊立替康治療晚期結直腸癌，研究分為兩組，試驗組為伊立替康 80 mg/m2+CF/5-FU，對照組為CF/5-FU，入組患者數為試驗組179人，對照組188人，試驗觀察終點為無進展生存時間及總生存時間，試驗結果為試驗組中位無進展生存時間為8.8月，對照組6.3月（p＝0.0001），試驗組中位總生存時間為20.1月，對照組為16.9月（p=0.2779）。這個試驗說明含伊立替康的單周聯合方案能夠明顯延長患者的中位無進展生存時間。雖然在總生存時間的差異上沒有明顯的統計學意義，考慮到兩組患者數均不足200人，如果增加入組患者數，有可能會出現統計學上的差距。另一方面也說明，改良的5-FU輸注方法（5-FU 2 g/m2+ CF 500 mg/m2）明顯提高了療效，延長了中位生存期。考慮到靜脈持續滴注5-FU的方式優于靜脈注射，目前均普遍采用FOLFIRI方案替代了靜脈注射方式的IFL方案。
3．奧沙利鉑
奧沙利鉑(oxaliplatin, OXA)在晚期結直腸癌的治療療效已經基本得到肯定，特別是聯合應用5-FU/CF后,療效更是得到明顯提高。de Gramont、Giachetta、Grothey的研究已經證實，奧沙利鉑+CF/5-FU的聯合化療方案與CF/5-FU的聯合化療相比較，能夠增加有效率，延長患者的無病生存，提高無進展生存時間，改善患者的生存質量，但這幾項研究均發現，在延長患者總生存時間的差異上無明顯統計學意義。de Gramont 等比較奧沙利鉑聯合CF/5-FU2（FOLFOX4）與單用CF/5-FU2的療效，有效率分別為50%和22%，中位無進展生存時間分別為9.0個月和6.2個月，顯示奧沙利鉑聯合方案組明顯優于對照組，雖然總生存時間比對照組有延長（16.2個月比14.7個月），但統計學無顯著性（P=0.12）。Grothey等報道了奧沙利鉑+CF/5-FU2的隨機臨床試驗, 聯合方案采用FOLFOX方案，對照組單用CF/5-FU。聯合治療組的有效率和無進展生存時間均優于對照組（49%和22%）和（7.8個月和5.3個月）。同樣，總生存時間的差異無統計學顯著意義（19.7個月和16.1個月，P=0.17）。盡管沒有生存優勢，但奧沙利鉑在5-FU/LV的基礎上提高了療效和無進展生存時間，使得奧沙利鉑于2000被FDA推薦應用于晚期結直腸癌一線治療。
2005年ASCO年會上Pitot 主持的N9841的研究對比了伊立替康單藥與FOLFOX4治療5-FU治療失敗的患者。結果顯示，雖然FOLFOX4顯示出療效上的優勢（15%：27%；P<0.01），伊立替康單藥在中位生存時間上略好，但二組間差異無統計學顯著性（14.7個月比13.5個月；P=0.63）。德國Schalhorn代表FIRE發表了另外一項研究的結果，比較IROX和FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的臨床效果。這項隨機III期交叉研究在56個中心共有488例患者隨機入組FOLFIRI組與IROX組，疾病進展后進入另一組。有299例患者可進行療效評價，FOLFIRI組157例，IROX組142例。有效率分別為46%（CR8%）和50%（CR8%）；SD分別為47%和33%。中位無進展生存時間分別為8.7個月和7.3個月 (p=0.15)，中位總生存時間分別為21.1個月和18.6個月 (p=0.23)。毒性導致的治療停止分別為8.5%和16.5%，60天死亡率分別為5.5%和3.4%。FOLFIRI和IROX療效相似，毒性也相似。
4．三藥聯合與二藥聯合的比較
2006年ASCO大會上Falcone 主持的GONO研究的結果的報告。該研究比較了伊立替康，奧沙利鉑及 5FU/LV (FOLFOXIRI) 三藥聯合方案與伊立替康＋5FU/LV (FOLFIRI)的兩藥聯合方案作為轉移性結直腸癌的一線治療的有效率及對生存的影響。244例初治的轉移性結直腸癌患者隨機分為FOLFIRI 組及FOLFOXIRI 組，均為雙周方案，直至疾病進展，FOLFIRI方案進展的病人推薦用FOLFOX。FOLFOXIRI 組的主要毒性發生率高于FOLFIRI，近期療效也高于FOLFIRI 組。FOLFIRI組 CR 6%，PR 35%，有效率 41%；FOLFOXIRI 組CR 8%, PR /58%，有效率 41%（p=0.0002）。FOLFOXIRI 組化療后可行轉移灶根治性切除的比例比FOLFIRI 組高(所有244例病例：FOLFOXIRI 組/FOLFIRI 組＝14% / 6%, p=0.05。 中位隨訪15.2個月時， FOLFIRI 組/FOLFOXIRI 組分別有112 和 104 例患者出現疾病進展，其中各有81 及 65 例患者死亡。FOLFOXIRI 組死亡患者的無進展生存時間及總生存時間比FOLFIRI 組有明顯改善 (中位無進展生存時間 9.8 /6.9 月, HR: 0.63, p=0.0006; 中位總生存時間 22.6 / 16.7月, HR:0.70, p=0.032)。結果表明FOLFOXIRI 方案能顯著提高有效率、轉移灶的根治性切除率、無進展生存時間及總生存時間，并且毒性反應可以控制。對于體質好，有希望通過接受強力化療縮小病灶進行手術的病人可以推薦使用。
5．序貫治療
奧沙利鉑和伊立替康對治療晚期結直腸癌均有良好的療效，為了研究這兩種藥物聯合方案序貫應用的效果，確定哪一種方案的優先應用更有利為目的設計了GERCOR試驗。試驗的設計思路主要為先用FOLFIRI，為伊立替康+簡化的LV/5-FU2，到疾病進展；換用FOLFOX6，為奧沙利鉑+簡化的LV/5-FU2，直至疾病進展；即伊立替康-奧沙利鉑組；另外一組的病人則采用相反的順序，即奧沙利鉑-伊立替康組。試驗結果顯示，伊立替康-奧沙利鉑組的中位生存期為21.5個月，奧沙利鉑-伊立替康組為20.6個月。在具體的臨床實踐中，以上兩種化療藥物聯合方案的用藥順序并無定論。初始治療的選擇可能取決于特定病人的具體情況�？紤]到可能的神經毒性反應，對于已患有基礎神經病變的病人，應選擇以伊立替康為主的聯合方案。而對于有基礎腸道功能障礙的病人，特別是術后腸功能紊亂的病人，則應以奧沙利鉑為主的聯合方案更為安全。一項對七個III 期臨床試驗的綜合分析發現，晚期結直腸癌患者的總生存與病人接受這三種藥品的比例有關。因此，應創造條件能使病人接受包括這三種藥物的抗腫瘤治療。
6．間歇性治療
近年來，隨著治療結直腸癌有效的藥物的不斷出現，晚期結直腸癌的中位生存期已達兩年以上。但仍然存在一些問題，例如怎樣設定這些藥物或者方案的合理使用順序才能帶來最大的生存益處；在不斷化療延長生存期的同時如何保證病人的生活質量等。由此，個體化可持續治療的概念應運而生，向傳統的一線治療、治療失敗后再行解救治療的方式發出挑戰。
打打停停的治療方式能降低毒副反應、提高患者的生存質量且不降低患者的總生存期。既往5-FU為基礎的化療方案常常是一直使用至病情進展或毒性不能耐受。然而新藥的出現改變了這種現象。眾所周知，累積一定劑量的奧沙利鉑常可造成嚴重的神經毒性，而伊立替康可導致嚴重的腹瀉，這些毒性在停藥后大多可以恢復。因此治療－休息－再治療或者誘導－維持或暫停－再誘導的方式可能可以降低這些毒副反應，提高病人的耐受性及生活質量。這種想法在OPTIMAX試驗中得到證實。針對奧沙利鉑的外周神經毒性，de Gramont設計了OPTIMOX1方案，通過打打停停的方法減少奧沙利鉑的外周神經毒性。后來，de Gramont領導的小組又設計了OPTIMOX2，與OPTIMOX1進行對比研究。2006年ASCO大會上Maindrault-Goebel代表這個小組報道了這項大規模的Ⅱ期隨機臨床試驗。該試驗共有387例轉移性結直腸患者隨機入組。其中187例入OPTIMOX1組（FOLFOX 7×6 cycles→LV5Fu直至疾病進展，進展后再用FOLFOX 7方案）；200例入OPTIMOX2組（FOLFOX 7×6 cycles后暫�；�療，直至腫瘤進展至治療前大小時再用FOLFOX 7方案）。結果，有效率分別為56%（CR 2%, PR 54%）和53%（CR 2%, PR 51%）；中位無進展生存時間分別為36周和28 周 (p=0.01),中位疾病控制時間(DDC)分別為41周和36周（p=0.17）。結果顯示兩組療效無明顯差異，但LV5Fu的維持治療能夠提高無進展生存時間，而將近6個月的化療間歇所帶來的生活質量的提高幾乎與維持治療在DDC方面的輕微優勢相抵。
在FOLFIRI方案的療效得到肯定的前提下，Labianca在2006年ASCO大會上又對其主持的一項有關間歇或持續使用FOLFIRI方案的多中心臨床研究加以了報道。總共336例來自27個中心的晚期大腸癌患者隨機分為間歇FOLFIRI組（用藥二個月休息二個月）和持續FOLFIRI組。有效率分別為29%和35%，中位無進展生存時間分別為8.8個月和7.3個月。中位隨訪期27個月,總生存時間兩組分別為16.9 個月和17.6 個月。化療期間兩組毒性相似，根據WHO標準的3-4度毒性：中性粒細胞減少占12%, 腹瀉占11%,惡心嘔吐占4%，乏力占3%。結果顯示，間歇FOLFIRI方案與持續FOLFIRI方案相比，在改善生存方面相似，但減少了化療帶來的不適及治療費用。
7．未來發展方向
在5-FU基礎上加用細胞毒藥物療法的臨床應用和分子靶向藥物的開發，在短短的幾年中使晚期結直腸癌的治療取得了巨大進步。晚期結直腸癌患者的預期壽命中位數，在最佳支持治療時不超過6月，使用5-FU加CF聯合治療時可延長至10～12個月，而在應用5-FU/CF的基礎上加用伊立替康或奧沙利鉑時，生存期中位數可提高到14～16個月。2007年ASCO會議上Crystal 和 EPIC試驗報告證明，聯合愛必妥，生存期可以進一步延長至33個月以上。在不遠的將來，隨著更多新型靶向藥物的應用，療效會得到進一步的提高，必將給結直腸癌的治療帶來了新的希望。
晚期結直腸癌患者可能的多種治療選擇及相對較長的中位生存期使得個體化治療顯得至關重要。既要延長生存又要保證生活質量需要我們做到：治療中需要給病人一定的休息及恢復期，既往治療失敗的藥物后續治療中仍然可以再利用等。放棄傳統的思維模式，實現個體化持續性治療將給晚期結直腸癌患者帶來新的福音。
 
參考文獻（略）



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