導(dǎo)讀：當(dāng)今肺癌研究的熱點(diǎn)是以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)，研究新的藥物，進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療，從而改善患者預(yù)后。

　　靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療中均取得了顯著的進(jìn)展。其中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者無(wú)論在一線、維持還是二線治療中療效均得到肯定；替吉奧膠囊有望成為晚期NSCLC一線、二線治療新的選擇；克唑替尼是棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）陽(yáng)性患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)；抗血管新生藥物在NSCLC的治療療效得到了進(jìn)一步證實(shí)；EGF疫苗在晚期NSCLC治療中的結(jié)果值得期待。這些成果將會(huì)改變目前晚期NSCLC的治療策略，而基于患者臨床特點(diǎn)及分子分型的個(gè)體化治療將成為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的新趨勢(shì)。

　　進(jìn)入21世紀(jì)，以與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)，研發(fā)新的藥物，進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療，從而改善患者預(yù)后成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。目前對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），除了傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類之外，同樣可以根據(jù)各種分子標(biāo)記物表達(dá)的不同，進(jìn)行分子表型分類，并以這些分子標(biāo)記物為靶點(diǎn)，進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化分子靶向治療。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，基于分子標(biāo)記物的研究已經(jīng)不單局限于實(shí)驗(yàn)室，在晚期NSCLC患者的臨床治療上同樣取得了顯著的進(jìn)展。在理想狀態(tài)下，所有NSCLC患者都應(yīng)該在治療前進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測(cè)，在充分了解患者腫瘤分子表達(dá)特征的情況下實(shí)施有針對(duì)性的治療，提高治療效果。新型化療藥物、抗血管新生藥物以及腫瘤治療性疫苗在晚期NSCLC患者的治療前景也同樣令人鼓舞。隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善，基于患者臨床特點(diǎn)及分子分型的個(gè)體化治療將成為晚期NSCLC治療的新趨勢(shì)。

　　1 分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的靶向藥物治療

　　1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑
　　回顧NSCLC分子靶向個(gè)體化治療的發(fā)展歷史，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最透徹的一個(gè)分子靶點(diǎn)。目前，以EGFR為靶點(diǎn)的治療應(yīng)用于晚期NSCLC治療的各個(gè)階段。

　　1.1.1 一線治療 IPASS，F(xiàn)irst-SIGNAL，WJTOG3405，NEJGSG002，OPTIMAL，EURTAC及LUX-Lung3等的研究結(jié)果顯示，EGFR突變陽(yáng)性患者在一線治療時(shí)采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼的療效要明顯好于傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療。EGFR-TKI與傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療一線治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為9.2~13.1個(gè)月和4.6~6.9個(gè)月，接受EGFR-TKI治療患者PFS明顯延長(zhǎng)。但是，EGFR-TKI與傳統(tǒng)含鉑兩藥方案化療相比患者總生存期（OS）并沒(méi)有明顯差別，而OS缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的原因可能在于化療組后續(xù)有較高比例的患者交叉接受EG-FR-TKI治療。但是由于EGFR-TKI在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面具有的顯著性優(yōu)勢(shì)提示EGFR-TKI應(yīng)當(dāng)成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。晚期NSCLC患者一線治療時(shí)，首先要檢測(cè)EGFR基因的突變狀態(tài)，用以指導(dǎo)治療的選擇。

　　1.1.2 二、三線治療 ISEL及BR21的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，EGFR-TKI可明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC患者二、三線治療的生存時(shí)間。INTER-EST的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，在未經(jīng)選擇的NSCLC患者中，吉飛替尼與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)二線化療藥物多西他賽的療效相當(dāng)，但毒副反應(yīng)明顯降低。由此，確立了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三線治療中的地位。

　　2011年晚期NSCLC治療的一個(gè)重要進(jìn)展是國(guó)產(chǎn)新藥埃克替尼是具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥，是全球上市的第3個(gè)EGFR-TKI。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院作為組長(zhǎng)單位，組織全國(guó)27家單位開(kāi)展了一項(xiàng)埃克替尼和吉非替尼的頭對(duì)頭比較的Ⅲ期臨床研究，針對(duì)NSCLC一線或二線治療失敗的患者，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的前瞻多中心臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)埃克替尼和吉非替尼治療晚期NSCLC的療效和安全性，其研究結(jié)果已分別在2011年和2012年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）和2011年第14屆世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上報(bào)告。研究結(jié)果顯示，埃克替尼組和吉非替尼組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相當(dāng)。與吉非替尼組相比，埃克替尼組患者的中位PFS從102d延長(zhǎng)到137d，延長(zhǎng)了35d（34.3%；HR=0.835，95% CI為0.667~1.046）；埃克替尼組和吉非替尼組患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為154和109d，埃克替尼組顯著高于吉非替尼組（P=0.0424）。此外，今年ASCO更新的結(jié)果顯示，埃克替尼組和吉非替尼組患者的中位生存期（overall survival，OS）分別為13.3和13.9個(gè)月（HR=0.90；95% CI為0.79~1.02；P=0.109）。試驗(yàn)中還對(duì)能收集到肺癌組織標(biāo)本的患者進(jìn)行EGFR基因突變狀態(tài)檢測(cè)，結(jié)果顯示，EGFR總體突變率為51%（68/134）。其中EGFR突變型和野生型患者的ORR分別為57%~4.5%，中位PFS分別為6.2和2.3個(gè)月，中位OS分別為20.5和7.7個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。該研究結(jié)果顯示，NSCLC二線以后的治療也應(yīng)該檢測(cè)EGFR基因突變狀態(tài)，并據(jù)此選擇EGFR-TKI治療或者化療，這將是今后EGFR基因突變狀態(tài)檢測(cè)的必然發(fā)展方向。

　　1.1.3 維持治療 對(duì)于ECFR-TKI一線傳統(tǒng)化療后維持治療的探索，比較有代表性的是SATURN試驗(yàn)和INFORM試驗(yàn)，但是由于受到歷史的局限性，沒(méi)有選擇EGFR突變患者作為入組的先決條件，雖然進(jìn)行了EGFR基因突變狀態(tài)與臨床療效關(guān)系的回顧分析，也證實(shí)了EGFR突變患者EGFR-TKI維持治療后的PFS延長(zhǎng)，但遺憾的是患者例數(shù)太少，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)級(jí)別不高。到目前為止，還沒(méi)有EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKI進(jìn)行維持治療的前瞻性臨床研究。

　　1.1.4 目前存在的問(wèn)題 到目前為止，還沒(méi)有EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKI進(jìn)行維持治療的前瞻性臨床研究。對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EG-FR-TKI何時(shí)應(yīng)用才能夠使患者的獲益最大化。對(duì)于亞裔、女性、腺癌等EGFR基因突變率高的人群，培美曲塞無(wú)論在一線還是維持治療中均取得了很好的療效，今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)道了PAROMOUT研究最終的OS數(shù)據(jù)，其中培美曲塞維持治療組中位OS為13.9個(gè)月，而對(duì)照組為11個(gè)月，培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)了OS。但目前還沒(méi)有在EGFR敏感突變?nèi)巳褐蠩GFR-TKI與培美曲塞一線及后續(xù)再維持治療的頭對(duì)頭比較研究。同時(shí)目前尚沒(méi)有在EGFR敏感突變?nèi)巳褐幸痪�EG-FR-TKI和化療失敗后完全交叉的臨床研究，來(lái)明確EGFR-TKI和化療采取何種治療順序安排能夠達(dá)到最佳療效。這需要選擇EGFR突變的患者，設(shè)計(jì)一個(gè)前瞻性的交叉試驗(yàn)來(lái)回答該問(wèn)題。因此中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院計(jì)劃組織全球相關(guān)單位開(kāi)展一項(xiàng)埃克替尼對(duì)比培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療后培美曲塞維持治療EGFR突變的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)。入組的患者必須經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌并存在EGFR突變，患者在治療失敗后將交叉至對(duì)側(cè)治療組繼續(xù)治療，主要研究終點(diǎn)為一線/維持治療的PFS和二線治療的PFS。

　　1.2 EGFR-TKI 耐藥患者的治療
　　EGFR-TKI耐藥分為兩種情況：一是原發(fā)性耐藥，指使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過(guò)臨床獲益；二是獲得性耐藥，指接受EGFR-TKI治療有效后又疾病進(jìn)展。有關(guān)EGFR-TKI獲得性耐藥的機(jī)制，目前了解較多的是T790M突變、MET擴(kuò)增和IGF-R1的過(guò)度表達(dá)。盡管如此，大約50%患者的耐藥機(jī)制目前仍不清楚。針對(duì)已知耐藥機(jī)制的患者采取不同的治療策略，如針對(duì)T790M研發(fā)的不可逆EGFR-TKI（包括BIBW2992和PF299804）、針對(duì)MET激活機(jī)制的cMET-TKI（XL880，XL184）、針對(duì)MET的單克隆抗體（Met mab）和針對(duì)IGFR通路的藥物（如Figitu-mumab，MK0646和AMG479），這些藥物目前仍處于研究階段，其他耐藥機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者EGFR-TKI一線治療獲益后進(jìn)展是否在進(jìn)行化療的同時(shí)繼續(xù)EGFR-TKI治療一直是人們關(guān)心的問(wèn)題，阿斯利康公司即將開(kāi)展的IMPRESS研究將回答這一問(wèn)題。

　　1.3 EGFR-TKI在NSCLC治療中的療效分離現(xiàn)象
　　療效分離現(xiàn)象可見(jiàn)于接受EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌骨和/或腦轉(zhuǎn)移患者，一些原發(fā)病灶疾病控制而骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展患者繼續(xù)吉非替尼治療仍然可以臨床獲益。因此，目前腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及治療策略可能不完全適于生物靶向治療藥物的評(píng)價(jià)，EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌治療中的療效分離現(xiàn)象的分子機(jī)制及治療策略值得進(jìn)一步研究，并在此基礎(chǔ)上建立適合分子靶向藥物的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及治療原則。

　　1.4 重組人表皮生長(zhǎng)因子偶聯(lián)疫苗
　　通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth fac-tor，EGF）與EGFR的結(jié)合，來(lái)抑制EGFR的活性也是一種有效的治療策略。北京百泰生物藥業(yè)有限公司與古巴共同研發(fā)的重組人表皮生長(zhǎng)因子偶聯(lián)疫苗（CIMAVAX-EGF）是一種化學(xué)偶聯(lián)的多肽類疫苗，由重組人EGF（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）和重組流腦菌外膜P64k蛋白（re-combinant P64k，rp64k）經(jīng)戊二醛化學(xué)偶聯(lián)而成。EGF疫苗免疫患者使其產(chǎn)生抗人EGF抗體。該抗體與體內(nèi)EGF特異性結(jié)合，降低了患者體內(nèi)活性EGF的含量，使得EGF/EGFR信號(hào)通路的活性降低，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終達(dá)到治療癌癥的目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，hrEGF-p64K/Mont對(duì)EGFR過(guò)表達(dá)的肺癌、頭頸癌、卵巢癌等具有較好的療效，尤其是對(duì)NSCLC患者療效顯著。

　　在古巴、英國(guó)、加拿大和馬來(lái)西亞等國(guó)家，已經(jīng)有超過(guò)500例Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者加入了hrEGF-p64K/Mont疫苗的Ⅰ~Ⅲ期臨床研究，驗(yàn)證了hrEGF-p64K/Mont疫苗的有效性和安全性。其中Ⅱ期臨床研究由于病例數(shù)較少（每組各37例），雖然兩組間中位生存時(shí)間未見(jiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異，但是接受疫苗治療組的中位生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)近1.2個(gè)月，顯示出良好的生存獲益趨勢(shì)。患者血清中EGF水平和抗EGF抗體滴度間存在反比關(guān)系。抗EGF抗體結(jié)合血液中的EGF導(dǎo)致EGF濃度降低，使其無(wú)法與EGFR結(jié)合，阻斷了這種結(jié)合導(dǎo)致的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活和對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的刺激作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，意向性人群接種疫苗的患者中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月，對(duì)照組為8.57個(gè)月，獲得了3.23個(gè)月的生存延長(zhǎng)。2008年以來(lái)，hrEGF-p64K/Mont疫苗先后在古巴、秘魯被批準(zhǔn)上市，在巴西、阿根廷等國(guó)家也已經(jīng)遞交了上市申請(qǐng)。目前正在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行hrEGF-p64K/Mont疫苗治療晚期NSCLC患者的Ⅰ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，目前患者入組即將結(jié)束，進(jìn)展順利，結(jié)果值得期待。

　　1.5 EMLA-ALK 融合基因抑制劑克唑替尼
　　克唑替尼（crizotinib）的研發(fā)在NSCLC領(lǐng)域?yàn)槔^EGFR-TKI之后又一具有里程碑意義的大事。2011年克唑替尼被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4（echino-derm microtubule associated protein-like 4，EML4）與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因（EML4-ALK）表達(dá)的晚期NSCLC患者。

　　克唑替尼是2005年合成的cMET和ALK強(qiáng)效抑制劑；2006年，人們發(fā)現(xiàn)克唑替尼對(duì)EML4-ALK融合基因表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，并開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)；2007年，在小鼠模型中的研究顯示，EML4-ALK是肺癌的致瘤基因；2008年，首次在EML4-ALK陽(yáng)性的腫瘤患者中觀察到克唑替尼的臨床療效；2009年，將Ⅰ期臨床試驗(yàn)患者的入選標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，并首次報(bào)道了克唑替尼治療EML4-ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC的結(jié)果。結(jié)果顯示，ORR為57%，治療8個(gè)周期時(shí)的臨床獲益率為87%，6個(gè)月的PFS為72%。患者不良反應(yīng)較輕，主要為惡心、腹瀉、嘔吐和視覺(jué)障礙。2011年ASCO年會(huì)報(bào)道了crizotinib相比歷史數(shù)據(jù)對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的生存影響的研究結(jié)果。研究納入Ⅰ期試驗(yàn)入組的82例ALK陽(yáng)性患者，對(duì)照組是37例未經(jīng)crizotinib治療的ALK陽(yáng)性患者（ALK陽(yáng)性對(duì)照）和253例ALK陰性/EGFR陰性患者（ALK陰性對(duì)照）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)crizotinib治療的ALK陽(yáng)性患者的1年、2年生存率分別為77%和64%。未經(jīng)crizotinib治療的ALK陽(yáng)性患者的1年、2年生存率分別為73%和33%。接受crizotinib二線/三線治療的32例患者的生存率顯著高于24例ALK陽(yáng)性對(duì)照組患者和123例ALK陰性對(duì)照組患者：1年生存率分別為71%，46%和49%，2年生存率分別為61%，9%和33%。證實(shí)了ALK重排不是晚期NSCLC患者的有利預(yù)后因素，但crizotinib可能延長(zhǎng)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的OS。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的極佳結(jié)果使得克唑替尼直接進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。而從2007年發(fā)現(xiàn)EML4-ALK是NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因，到2011年克唑替尼在美國(guó)上市，也僅用了4年時(shí)間。值得注意的是，中國(guó)的幾家醫(yī)院和患者參加了A8081005，A8081007和A8081014等幾項(xiàng)克唑替尼的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。到目前為止，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在中國(guó)所有參加試驗(yàn)的單位中貢獻(xiàn)了最多的病例，積累了臨床經(jīng)驗(yàn)。

　　美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）2012年NSCLC臨床指南推薦，晚期NSCLC患者在開(kāi)始治療前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EML4-ALK檢測(cè)，并建議陽(yáng)性患者首先接受克唑替尼治療。

　　克唑替尼不僅是繼EGFR-TKI之后NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個(gè)重要的里程碑，同時(shí)也更新了分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究的觀念，使藥物臨床研發(fā)的早期就能夠鎖定特殊的優(yōu)勢(shì)人群，縮短了臨床研發(fā)的寶貴時(shí)間。從2007年發(fā)現(xiàn)EML4-ALK是NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因，到2011年克唑替尼在美國(guó)上市，僅用了4年時(shí)間。

　　1.6 其他分子標(biāo)記物指導(dǎo)下的靶向藥物治療
　　除EGFR突變、EML4-ALK融合、KRAS突變之外，在NSCLC中還存在其他基因的突變、轉(zhuǎn)位或融合，包括BRAF，cMET，PI3KCA，MEK1，AKT1和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor re-ceptor-2，HER-2）等，基于這些靶點(diǎn)的治療藥物也正在研發(fā)之中。

　　2 新型細(xì)胞毒藥物替吉奧在晚期NSCLC治療中的療效

　　替吉奧（S-1）是由5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀制造的三藥復(fù)方制劑，在我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。目前已有的研究結(jié)果顯示，替吉奧在晚期NSCLC也有較好的療效，Ⅱ期臨床研究顯示替吉奧單藥治療晚期NSCLC的有效率為12.5%~22.0%，替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的有效率可達(dá)67.9%，并且耐受性很好。目前在日本正在開(kāi)展2項(xiàng)替吉奧治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，分別是S-1聯(lián)合順鉑對(duì)比多西他塞聯(lián)合順鉑一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CATS）以及比較S-1與多西他塞治療既往接受過(guò)以鉑類為基礎(chǔ)化療方案治療的NSCLC的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（EAST研究）。其中CATS研究結(jié)果已經(jīng)在今年的ASCO年會(huì)上發(fā)表，結(jié)果顯示S-1聯(lián)合順鉑與多西他塞聯(lián)合順鉑相比，無(wú)論是OS還是PFS，二者均無(wú)顯著性差異。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭組織的以多西他塞聯(lián)合順鉑方案化療為對(duì)照、驗(yàn)證替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療初治的晚期NSCLC患者的療效和安全性的多中心隨機(jī)開(kāi)放平行對(duì)照的中國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目前患者入組即將結(jié)束，中國(guó)亞組EAST研究也即將啟動(dòng)。替吉奧在中國(guó)晚期NSCLC患者中的療效值得期待，有望成為晚期NSCLC一線和二線治療新的選擇。

　　3 血管內(nèi)皮抑素

　　血管內(nèi)皮抑素是針對(duì)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物，無(wú)論腫瘤細(xì)胞分泌多少種生長(zhǎng)因子，最終都要作用于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用，因此這類藥物能夠阻斷多種生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成，具有廣譜性的特點(diǎn)。山東先聲麥得津生物制藥有限公司研制的恩度是世界上首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素類抗癌新藥。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院組織國(guó)內(nèi)24家單位進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比較了順鉑/長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合恩度或安慰劑治療晚期NSCLC的療效和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合恩度組中位生存期為400d，安慰劑組為278d，聯(lián)合恩度組有著明顯的生存優(yōu)勢(shì)。在恩度Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，TTP達(dá)7.37個(gè)月，中位生存期（mean survival time，MST）達(dá)17.57個(gè)月。恩度已于2005年9月12日在中國(guó)批準(zhǔn)上市。

　　但恩度在臨床應(yīng)用方面仍然存在一些問(wèn)題：第一，每周期連續(xù)14d給藥，影響了治療的依從性；第二，缺乏維持治療的數(shù)據(jù)，因此需要新的臨床試驗(yàn)來(lái)解決和回答上述問(wèn)題。江蘇吳中醫(yī)藥研制的聚乙二醇重組人血管內(nèi)皮抑制素（M2ES）是在血管內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)上加了一個(gè)聚乙二醇（PEG）分子，可以延長(zhǎng)半衰期，達(dá)到長(zhǎng)效的效果。目前，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的聚乙二醇重組人血管內(nèi)皮抑制素（M2ES）或安慰劑聯(lián)合紫杉醇/卡鉑在晚期NSCLC患者中的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的隨機(jī)、雙盲、多中心評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素注射液聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑（NP）對(duì)照安慰劑聯(lián)合NP治療初治的晚期NSCLC患者療效和安全性的Ⅲ期臨床研究，對(duì)未進(jìn)展的患者進(jìn)行了試驗(yàn)藥或安慰劑的維持治療。重組血管內(nèi)皮抑素維持治療的結(jié)果值得期待，長(zhǎng)效內(nèi)皮抑素有望解決恩度頻繁給藥的不便。

　　4 臨床分子流行病學(xué)

　　大樣本、多中心、前瞻性的臨床分子流行病學(xué)研究，對(duì)于全面了解、準(zhǔn)確把握我國(guó)NSCLC患者與西方國(guó)家患者在遺傳背景和分子表達(dá)產(chǎn)物的差異，制定符合我國(guó)患者臨床特征的診治策略非常重要。

　　4.1 EGFR
　　2010年7月，在英國(guó)阿斯利康公司支持下，啟動(dòng)了一項(xiàng)亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學(xué)研究（PIONEER），旨在了解亞洲晚期肺腺癌患者EGFR基因的突變情況。亞洲的7個(gè)國(guó)家和地區(qū)參加了這項(xiàng)研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院作為中國(guó)大陸的牽頭單位組織全國(guó)17家醫(yī)院參加了該項(xiàng)研究。全組的研究結(jié)果已經(jīng)在今年的ASCO年會(huì)上發(fā)表，中國(guó)大陸亞組的結(jié)果也將在今年的歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上發(fā)表。在全部的1450例患者檢測(cè)樣本中，中國(guó)大陸貢獻(xiàn)了741例患者，占51.1%。全組患者和中國(guó)亞組患者的EGFR突變率分別為51.4%和50.2%，表明亞裔患者EGFR突變率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)告的高加索人，意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者可以接受EGFR-TKI治療。同樣重要的是，對(duì)于亞裔的男性和吸煙患者，EGFR突變率仍然要遠(yuǎn)高于高加索人群，因此對(duì)于所有的亞裔患者均應(yīng)做EGFR突變檢測(cè)。該研究還探討了不同取材方式來(lái)源的樣本檢測(cè)的有效性，這將為提高檢測(cè)率提供幫助。

　　4.2 EML4-ALK
　　從目前的研究結(jié)果看，EML4-ALK的陽(yáng)性率明顯低于EGFR基因突變的發(fā)生率，因此有必要進(jìn)行相關(guān)研究，以明確中國(guó)患者的發(fā)生率及其與病理組織學(xué)類型和EGFR等其他分子靶點(diǎn)的關(guān)系，以便于臨床上有的放矢地選擇治療患者。

　　4.3 肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因
　　2011年ASCO年會(huì)上報(bào)告了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）資助的肺癌突變檢測(cè)研究的結(jié)果。計(jì)劃入組1000例晚期肺腺癌患者，檢測(cè)10個(gè)肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因，包括K-ras，EGFR，EML4-ALK，BRAF，HER-2，PIK3CA，NRAS，MEK1，AKT1基因的突變和MET基因的擴(kuò)增，全組患者的突變率為54%（280/516），由高到低依次為K-ras（22%），EGFR（17%），EML4-ALK（7%）、雙突變（3%）、BRAF（2%）。盡管如此，仍有相當(dāng)部分患者的驅(qū)動(dòng)基因仍需要探索，這是未來(lái)肺癌轉(zhuǎn)化性研究的熱點(diǎn)。即將啟動(dòng)的我國(guó)“十二•五”科技支撐計(jì)劃也將資助開(kāi)展針對(duì)我國(guó)肺癌患者的轉(zhuǎn)化性研究，了解中國(guó)肺癌患者驅(qū)動(dòng)基因的分布情況。

　　4.4 肺鱗癌潛在的治療靶點(diǎn)
　　2012年ASCO年會(huì)上報(bào)道了肺鱗癌潛在的治療靶點(diǎn)，目前已確定了63%的肺鱗癌中可能存在的治療靶點(diǎn)，由高到低依次為FGFR1擴(kuò)散（25%），PTEN突變（17%），PTEN缺失（8%），KRAS突變（2%）等。這些靶點(diǎn)需要在臨床前研究中進(jìn)一步被驗(yàn)證，目前計(jì)劃開(kāi)展或正在進(jìn)行FGFR1/2，PIK3CA等抑制劑的研究。

　　與其他類型惡性腫瘤的治療一樣，NSCLC的治療也將進(jìn)入個(gè)體化治療的時(shí)代。而隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善也將更大程度上加速我國(guó)NSCLC個(gè)體化治療的進(jìn)程。相信通過(guò)大家共同努力，一定會(huì)使我國(guó)NSCLC患者從個(gè)體化治療中取得更多獲益。（來(lái)源：中國(guó)新藥雜志2012年第21卷第17期P1985—P1990.《晚期非小細(xì)胞肺癌治療的新趨勢(shì)》作者：石遠(yuǎn)凱，郟博　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021）

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