晚期非小細胞肺癌治療的新趨勢

   導讀：當今肺癌研究的熱點是以與腫瘤發生、發展相關的驅動基因為靶點，研究新的藥物，進行有針對性的個體化分子靶向治療，從而改善患者預后。

　　靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療中均取得了顯著的進展。其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對于EGFR突變陽性NSCLC患者無論在一線、維持還是二線治療中療效均得到肯定；替吉奧膠囊有望成為晚期NSCLC一線、二線治療新的選擇；克唑替尼是棘皮動物微管結合蛋白4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）陽性患者治療的新標準；抗血管新生藥物在NSCLC的治療療效得到了進一步證實；EGF疫苗在晚期NSCLC治療中的結果值得期待。這些成果將會改變目前晚期NSCLC的治療策略，而基于患者臨床特點及分子分型的個體化治療將成為晚期非小細胞肺癌治療的新趨勢。

　　進入21世紀，以與腫瘤發生、發展相關的驅動基因為靶點，研發新的藥物，進行有針對性的個體化分子靶向治療，從而改善患者預后成為腫瘤研究的熱點。目前對于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），除了傳統的病理組織學分類之外，同樣可以根據各種分子標記物表達的不同，進行分子表型分類，并以這些分子標記物為靶點，進行有針對性的個體化分子靶向治療。隨著分子生物學研究的不斷深入，基于分子標記物的研究已經不單局限于實驗室，在晚期NSCLC患者的臨床治療上同樣取得了顯著的進展。在理想狀態下，所有NSCLC患者都應該在治療前進行相關分子標記物的檢測，在充分了解患者腫瘤分子表達特征的情況下實施有針對性的治療，提高治療效果。新型化療藥物、抗血管新生藥物以及腫瘤治療性疫苗在晚期NSCLC患者的治療前景也同樣令人鼓舞。隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善，基于患者臨床特點及分子分型的個體化治療將成為晚期NSCLC治療的新趨勢。

　　1 分子標志物指導下的靶向藥物治療

　　1.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑
　　回顧NSCLC分子靶向個體化治療的發展歷史，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是目前研究最多、證據最充分、了解最透徹的一個分子靶點。目前，以EGFR為靶點的治療應用于晚期NSCLC治療的各個階段。

　　1.1.1 一線治療 IPASS，First-SIGNAL，WJTOG3405，NEJGSG002，OPTIMAL，EURTAC及LUX-Lung3等的研究結果顯示，EGFR突變陽性患者在一線治療時采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼的療效要明顯好于傳統含鉑兩藥方案化療。EGFR-TKI與傳統含鉑兩藥方案化療一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）分別為9.2~13.1個月和4.6~6.9個月，接受EGFR-TKI治療患者PFS明顯延長。但是，EGFR-TKI與傳統含鉑兩藥方案化療相比患者總生存期（OS）并沒有明顯差別，而OS缺乏統計學顯著性差異的原因可能在于化療組后續有較高比例的患者交叉接受EG-FR-TKI治療。但是由于EGFR-TKI在PFS、生活質量以及耐受性方面具有的顯著性優勢提示EGFR-TKI應當成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準一線治療。晚期NSCLC患者一線治療時，首先要檢測EGFR基因的突變狀態，用以指導治療的選擇。

　　1.1.2 二、三線治療 ISEL及BR21的研究結果顯示，與安慰劑相比，EGFR-TKI可明顯延長晚期NSCLC患者二、三線治療的生存時間。INTER-EST的研究結果進一步證實，在未經選擇的NSCLC患者中，吉飛替尼與傳統的標準二線化療藥物多西他賽的療效相當，但毒副反應明顯降低。由此，確立了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三線治療中的地位。

　　2011年晚期NSCLC治療的一個重要進展是國產新藥埃克替尼是具有完全自主知識產權的一類新藥，是全球上市的第3個EGFR-TKI。中國醫學科學院腫瘤醫院作為組長單位，組織全國27家單位開展了一項埃克替尼和吉非替尼的頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究，針對NSCLC一線或二線治療失敗的患者，進行隨機、雙盲、平行對照的前瞻多中心臨床試驗，以評價埃克替尼和吉非替尼治療晚期NSCLC的療效和安全性，其研究結果已分別在2011年和2012年的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）和2011年第14屆世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上報告。研究結果顯示，埃克替尼組和吉非替尼組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率和無進展生存期（PFS）相當。與吉非替尼組相比，埃克替尼組患者的中位PFS從102d延長到137d，延長了35d（34.3%；HR=0.835，95% CI為0.667~1.046）；埃克替尼組和吉非替尼組患者的中位疾病進展時間（time to progression，TTP）分別為154和109d，埃克替尼組顯著高于吉非替尼組（P=0.0424）。此外，今年ASCO更新的結果顯示，埃克替尼組和吉非替尼組患者的中位生存期（overall survival，OS）分別為13.3和13.9個月（HR=0.90；95% CI為0.79~1.02；P=0.109）。試驗中還對能收集到肺癌組織標本的患者進行EGFR基因突變狀態檢測，結果顯示，EGFR總體突變率為51%（68/134）。其中EGFR突變型和野生型患者的ORR分別為57%~4.5%，中位PFS分別為6.2和2.3個月，中位OS分別為20.5和7.7個月，差異均有統計學意義（P＜0.0001）。該研究結果顯示，NSCLC二線以后的治療也應該檢測EGFR基因突變狀態，并據此選擇EGFR-TKI治療或者化療，這將是今后EGFR基因突變狀態檢測的必然發展方向。

　　1.1.3 維持治療 對于ECFR-TKI一線傳統化療后維持治療的探索，比較有代表性的是SATURN試驗和INFORM試驗，但是由于受到歷史的局限性，沒有選擇EGFR突變患者作為入組的先決條件，雖然進行了EGFR基因突變狀態與臨床療效關系的回顧分析，也證實了EGFR突變患者EGFR-TKI維持治療后的PFS延長，但遺憾的是患者例數太少，循證醫學的證據級別不高。到目前為止，還沒有EGFR突變患者應用EGFR-TKI進行維持治療的前瞻性臨床研究。

　　1.1.4 目前存在的問題 到目前為止，還沒有EGFR突變患者應用EGFR-TKI進行維持治療的前瞻性臨床研究。對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EG-FR-TKI何時應用才能夠使患者的獲益最大化。對于亞裔、女性、腺癌等EGFR基因突變率高的人群，培美曲塞無論在一線還是維持治療中均取得了很好的療效，今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報道了PAROMOUT研究最終的OS數據，其中培美曲塞維持治療組中位OS為13.9個月，而對照組為11個月，培美曲塞維持治療顯著延長了OS。但目前還沒有在EGFR敏感突變人群中EGFR-TKI與培美曲塞一線及后續再維持治療的頭對頭比較研究。同時目前尚沒有在EGFR敏感突變人群中一線EG-FR-TKI和化療失敗后完全交叉的臨床研究，來明確EGFR-TKI和化療采取何種治療順序安排能夠達到最佳療效。這需要選擇EGFR突變的患者，設計一個前瞻性的交叉試驗來回答該問題。因此中國醫學科學院腫瘤醫院計劃組織全球相關單位開展一項埃克替尼對比培美曲塞聯合順鉑一線治療后培美曲塞維持治療EGFR突變的晚期肺腺癌患者的多中心前瞻性Ⅲ期臨床試驗。入組的患者必須經病理學證實為肺腺癌并存在EGFR突變，患者在治療失敗后將交叉至對側治療組繼續治療，主要研究終點為一線/維持治療的PFS和二線治療的PFS。

　　1.2 EGFR-TKI 耐藥患者的治療
　　EGFR-TKI耐藥分為兩種情況：一是原發性耐藥，指使用EGFR-TKI后未曾出現過臨床獲益；二是獲得性耐藥，指接受EGFR-TKI治療有效后又疾病進展。有關EGFR-TKI獲得性耐藥的機制，目前了解較多的是T790M突變、MET擴增和IGF-R1的過度表達。盡管如此，大約50%患者的耐藥機制目前仍不清楚。針對已知耐藥機制的患者采取不同的治療策略，如針對T790M研發的不可逆EGFR-TKI（包括BIBW2992和PF299804）、針對MET激活機制的cMET-TKI（XL880，XL184）、針對MET的單克隆抗體（Met mab）和針對IGFR通路的藥物（如Figitu-mumab，MK0646和AMG479），這些藥物目前仍處于研究階段，其他耐藥機制仍需要進一步探索。EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者EGFR-TKI一線治療獲益后進展是否在進行化療的同時繼續EGFR-TKI治療一直是人們關心的問題，阿斯利康公司即將開展的IMPRESS研究將回答這一問題。

　　1.3 EGFR-TKI在NSCLC治療中的療效分離現象
　　療效分離現象可見于接受EGFR-TKI治療的非小細胞肺癌骨和/或腦轉移患者，一些原發病灶疾病控制而骨轉移或腦轉移病灶進展患者繼續吉非替尼治療仍然可以臨床獲益。因此，目前腫瘤治療療效評價標準及治療策略可能不完全適于生物靶向治療藥物的評價，EGFR-TKI在非小細胞肺癌治療中的療效分離現象的分子機制及治療策略值得進一步研究，并在此基礎上建立適合分子靶向藥物的療效評價標準及治療原則。

　　1.4 重組人表皮生長因子偶聯疫苗
　　通過阻斷表皮生長因子（epidermal growth fac-tor，EGF）與EGFR的結合，來抑制EGFR的活性也是一種有效的治療策略。北京百泰生物藥業有限公司與古巴共同研發的重組人表皮生長因子偶聯疫苗（CIMAVAX-EGF）是一種化學偶聯的多肽類疫苗，由重組人EGF（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）和重組流腦菌外膜P64k蛋白（re-combinant P64k，rp64k）經戊二醛化學偶聯而成。EGF疫苗免疫患者使其產生抗人EGF抗體。該抗體與體內EGF特異性結合，降低了患者體內活性EGF的含量，使得EGF/EGFR信號通路的活性降低，從而抑制腫瘤細胞增殖，最終達到治療癌癥的目的。動物實驗及臨床研究表明，hrEGF-p64K/Mont對EGFR過表達的肺癌、頭頸癌、卵巢癌等具有較好的療效，尤其是對NSCLC患者療效顯著。

　　在古巴、英國、加拿大和馬來西亞等國家，已經有超過500例Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者加入了hrEGF-p64K/Mont疫苗的Ⅰ~Ⅲ期臨床研究，驗證了hrEGF-p64K/Mont疫苗的有效性和安全性。其中Ⅱ期臨床研究由于病例數較少（每組各37例），雖然兩組間中位生存時間未見具有統計學意義的顯著性差異，但是接受疫苗治療組的中位生存時間較對照組延長近1.2個月，顯示出良好的生存獲益趨勢。患者血清中EGF水平和抗EGF抗體滴度間存在反比關系。抗EGF抗體結合血液中的EGF導致EGF濃度降低，使其無法與EGFR結合，阻斷了這種結合導致的EGFR信號傳導通路的激活和對腫瘤細胞增殖的刺激作用。Ⅲ期臨床試驗中期分析結果顯示，意向性人群接種疫苗的患者中位生存時間為11.8個月，對照組為8.57個月，獲得了3.23個月的生存延長。2008年以來，hrEGF-p64K/Mont疫苗先后在古巴、秘魯被批準上市，在巴西、阿根廷等國家也已經遞交了上市申請。目前正在中國醫學科學院腫瘤醫院進行hrEGF-p64K/Mont疫苗治療晚期NSCLC患者的Ⅰ期注冊臨床試驗，目前患者入組即將結束，進展順利，結果值得期待。

　　1.5 EMLA-ALK 融合基因抑制劑克唑替尼
　　克唑替尼（crizotinib）的研發在NSCLC領域為繼EGFR-TKI之后又一具有里程碑意義的大事。2011年克唑替尼被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，用于治療棘皮動物微管結合蛋白4（echino-derm microtubule associated protein-like 4，EML4）與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因（EML4-ALK）表達的晚期NSCLC患者。

　　克唑替尼是2005年合成的cMET和ALK強效抑制劑；2006年，人們發現克唑替尼對EML4-ALK融合基因表達的腫瘤細胞具有抑制作用，并開始Ⅰ期臨床試驗；2007年，在小鼠模型中的研究顯示，EML4-ALK是肺癌的致瘤基因；2008年，首次在EML4-ALK陽性的腫瘤患者中觀察到克唑替尼的臨床療效；2009年，將Ⅰ期臨床試驗患者的入選標準調整為EML4-ALK陽性的晚期NSCLC患者，并首次報道了克唑替尼治療EML4-ALK陽性的晚期NSCLC的結果。結果顯示，ORR為57%，治療8個周期時的臨床獲益率為87%，6個月的PFS為72%。患者不良反應較輕，主要為惡心、腹瀉、嘔吐和視覺障礙。2011年ASCO年會報道了crizotinib相比歷史數據對ALK陽性晚期NSCLC患者的生存影響的研究結果。研究納入Ⅰ期試驗入組的82例ALK陽性患者，對照組是37例未經crizotinib治療的ALK陽性患者（ALK陽性對照）和253例ALK陰性/EGFR陰性患者（ALK陰性對照）。結果發現，經crizotinib治療的ALK陽性患者的1年、2年生存率分別為77%和64%。未經crizotinib治療的ALK陽性患者的1年、2年生存率分別為73%和33%。接受crizotinib二線/三線治療的32例患者的生存率顯著高于24例ALK陽性對照組患者和123例ALK陰性對照組患者：1年生存率分別為71%，46%和49%，2年生存率分別為61%，9%和33%。證實了ALK重排不是晚期NSCLC患者的有利預后因素，但crizotinib可能延長ALK陽性NSCLC患者的OS。Ⅰ期臨床試驗的極佳結果使得克唑替尼直接進入Ⅲ期臨床試驗。而從2007年發現EML4-ALK是NSCLC的驅動基因，到2011年克唑替尼在美國上市，也僅用了4年時間。值得注意的是，中國的幾家醫院和患者參加了A8081005，A8081007和A8081014等幾項克唑替尼的關鍵性臨床試驗。到目前為止，中國醫學科學院腫瘤醫院在中國所有參加試驗的單位中貢獻了最多的病例，積累了臨床經驗。

　　美國國家綜合癌癥網（NCCN）2012年NSCLC臨床指南推薦，晚期NSCLC患者在開始治療前應常規進行EML4-ALK檢測，并建議陽性患者首先接受克唑替尼治療。

　　克唑替尼不僅是繼EGFR-TKI之后NSCLC分子靶向治療發展歷程中的一個重要的里程碑，同時也更新了分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究的觀念，使藥物臨床研發的早期就能夠鎖定特殊的優勢人群，縮短了臨床研發的寶貴時間。從2007年發現EML4-ALK是NSCLC的驅動基因，到2011年克唑替尼在美國上市，僅用了4年時間。

　　1.6 其他分子標記物指導下的靶向藥物治療
　　除EGFR突變、EML4-ALK融合、KRAS突變之外，在NSCLC中還存在其他基因的突變、轉位或融合，包括BRAF，cMET，PI3KCA，MEK1，AKT1和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor re-ceptor-2，HER-2）等，基于這些靶點的治療藥物也正在研發之中。

　　2 新型細胞毒藥物替吉奧在晚期NSCLC治療中的療效

　　替吉奧（S-1）是由5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀制造的三藥復方制劑，在我國已經批準用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。目前已有的研究結果顯示，替吉奧在晚期NSCLC也有較好的療效，Ⅱ期臨床研究顯示替吉奧單藥治療晚期NSCLC的有效率為12.5%~22.0%，替吉奧聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的有效率可達67.9%，并且耐受性很好。目前在日本正在開展2項替吉奧治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，分別是S-1聯合順鉑對比多西他塞聯合順鉑一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗（CATS）以及比較S-1與多西他塞治療既往接受過以鉑類為基礎化療方案治療的NSCLC的隨機臨床試驗（EAST研究）。其中CATS研究結果已經在今年的ASCO年會上發表，結果顯示S-1聯合順鉑與多西他塞聯合順鉑相比，無論是OS還是PFS，二者均無顯著性差異。中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭組織的以多西他塞聯合順鉑方案化療為對照、驗證替吉奧膠囊聯合順鉑治療初治的晚期NSCLC患者的療效和安全性的多中心隨機開放平行對照的中國注冊試驗正在進行中，目前患者入組即將結束，中國亞組EAST研究也即將啟動。替吉奧在中國晚期NSCLC患者中的療效值得期待，有望成為晚期NSCLC一線和二線治療新的選擇。

　　3 血管內皮抑素

　　血管內皮抑素是針對新生血管內皮細胞的藥物，無論腫瘤細胞分泌多少種生長因子，最終都要作用于內皮細胞發揮作用，因此這類藥物能夠阻斷多種生長因子誘導的血管生成，具有廣譜性的特點。山東先聲麥得津生物制藥有限公司研制的恩度是世界上首個血管內皮抑制素類抗癌新藥。中國醫學科學院腫瘤醫院組織國內24家單位進行的一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗中，比較了順鉑/長春瑞濱聯合恩度或安慰劑治療晚期NSCLC的療效和安全性。結果顯示，聯合恩度組中位生存期為400d，安慰劑組為278d，聯合恩度組有著明顯的生存優勢。在恩度Ⅳ期臨床試驗中，TTP達7.37個月，中位生存期（mean survival time，MST）達17.57個月。恩度已于2005年9月12日在中國批準上市。

　　但恩度在臨床應用方面仍然存在一些問題：第一，每周期連續14d給藥，影響了治療的依從性；第二，缺乏維持治療的數據，因此需要新的臨床試驗來解決和回答上述問題。江蘇吳中醫藥研制的聚乙二醇重組人血管內皮抑制素（M2ES）是在血管內皮抑素的結構上加了一個聚乙二醇（PEG）分子，可以延長半衰期，達到長效的效果。目前，中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭的聚乙二醇重組人血管內皮抑制素（M2ES）或安慰劑聯合紫杉醇/卡鉑在晚期NSCLC患者中的雙盲、隨機、對照Ⅱ期臨床試驗正在進行中。中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭的隨機、雙盲、多中心評價重組人血管內皮抑素注射液聯合長春瑞濱和順鉑（NP）對照安慰劑聯合NP治療初治的晚期NSCLC患者療效和安全性的Ⅲ期臨床研究，對未進展的患者進行了試驗藥或安慰劑的維持治療。重組血管內皮抑素維持治療的結果值得期待，長效內皮抑素有望解決恩度頻繁給藥的不便。

　　4 臨床分子流行病學

　　大樣本、多中心、前瞻性的臨床分子流行病學研究，對于全面了解、準確把握我國NSCLC患者與西方國家患者在遺傳背景和分子表達產物的差異，制定符合我國患者臨床特征的診治策略非常重要。

　　4.1 EGFR
　　2010年7月，在英國阿斯利康公司支持下，啟動了一項亞洲晚期肺腺癌患者EGFR突變的分子流行病學研究（PIONEER），旨在了解亞洲晚期肺腺癌患者EGFR基因的突變情況。亞洲的7個國家和地區參加了這項研究，中國醫學科學院腫瘤醫院作為中國大陸的牽頭單位組織全國17家醫院參加了該項研究。全組的研究結果已經在今年的ASCO年會上發表，中國大陸亞組的結果也將在今年的歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）會議上發表。在全部的1450例患者檢測樣本中，中國大陸貢獻了741例患者，占51.1%。全組患者和中國亞組患者的EGFR突變率分別為51.4%和50.2%，表明亞裔患者EGFR突變率明顯高于文獻報告的高加索人，意味著有50%的亞裔晚期肺腺癌患者可以接受EGFR-TKI治療。同樣重要的是，對于亞裔的男性和吸煙患者，EGFR突變率仍然要遠高于高加索人群，因此對于所有的亞裔患者均應做EGFR突變檢測。該研究還探討了不同取材方式來源的樣本檢測的有效性，這將為提高檢測率提供幫助。

　　4.2 EML4-ALK
　　從目前的研究結果看，EML4-ALK的陽性率明顯低于EGFR基因突變的發生率，因此有必要進行相關研究，以明確中國患者的發生率及其與病理組織學類型和EGFR等其他分子靶點的關系，以便于臨床上有的放矢地選擇治療患者。

　　4.3 肺腺癌驅動基因
　　2011年ASCO年會上報告了美國國家癌癥研究所（NCI）資助的肺癌突變檢測研究的結果。計劃入組1000例晚期肺腺癌患者，檢測10個肺腺癌驅動基因，包括K-ras，EGFR，EML4-ALK，BRAF，HER-2，PIK3CA，NRAS，MEK1，AKT1基因的突變和MET基因的擴增，全組患者的突變率為54%（280/516），由高到低依次為K-ras（22%），EGFR（17%），EML4-ALK（7%）、雙突變（3%）、BRAF（2%）。盡管如此，仍有相當部分患者的驅動基因仍需要探索，這是未來肺癌轉化性研究的熱點。即將啟動的我國“十二•五”科技支撐計劃也將資助開展針對我國肺癌患者的轉化性研究，了解中國肺癌患者驅動基因的分布情況。

　　4.4 肺鱗癌潛在的治療靶點
　　2012年ASCO年會上報道了肺鱗癌潛在的治療靶點，目前已確定了63%的肺鱗癌中可能存在的治療靶點，由高到低依次為FGFR1擴散（25%），PTEN突變（17%），PTEN缺失（8%），KRAS突變（2%）等。這些靶點需要在臨床前研究中進一步被驗證，目前計劃開展或正在進行FGFR1/2，PIK3CA等抑制劑的研究。

　　與其他類型惡性腫瘤的治療一樣，NSCLC的治療也將進入個體化治療的時代。而隨著靶向藥物、新型化療藥物、抗血管新生藥物以及治療性疫苗等各種治療手段的不斷完善也將更大程度上加速我國NSCLC個體化治療的進程。相信通過大家共同努力，一定會使我國NSCLC患者從個體化治療中取得更多獲益。（來源：中國新藥雜志2012年第21卷第17期P1985—P1990.《晚期非小細胞肺癌治療的新趨勢》作者：石遠凱，郟博　北京協和醫學院 中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京 100021）

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