治療結(jié)直腸癌的分子靶向藥阿瓦斯汀(貝伐單抗)

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2010/9/13 5:00:00

一、阿瓦斯汀簡(jiǎn)介

阿瓦斯汀由美國(guó)基因技術(shù)公司(Genentech)和羅氏公司(Roche)共同開發(fā)，于2004年2月26日首55次在美國(guó)上市。2005年1月獲歐盟批準(zhǔn)上市。此前，阿瓦斯汀還在瑞士和以色列上市。

商品名：阿瓦斯汀(貝伐單抗)

阿瓦斯汀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

阿瓦斯汀為基因重組的人源化單克隆IgG1抗體，可在體內(nèi)外與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合，抑制其生物活性。阿瓦斯汀含有人體骨架區(qū)和鼠源抗體的互補(bǔ)決定區(qū)，是在中國(guó)倉鼠卵巢(CHO)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(培養(yǎng)基含有慶大霉素)中生產(chǎn)得到的，分子量約為149kD。

二、阿瓦斯汀適應(yīng)證

阿瓦斯汀與基于5一氟尿嘧啶(5-FU)的化療方案聯(lián)用，作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥。

阿瓦斯汀與VEGF結(jié)合，防止VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt—l和KDR)相互作用。體外血管生成模型研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與其受體之間的相互作用可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成。異種移植結(jié)腸癌裸鼠模型研究表明，阿瓦斯汀可減少微血管的生長(zhǎng)，抑制晚期結(jié)腸癌的發(fā)展。

藥動(dòng)學(xué)研究顯示，49 1例患者每周或每隔2周或每隔3周接受阿瓦斯汀20mg／kg治療，t1，2約為20天(11-50天)。達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間預(yù)計(jì)為100天。每隔2周接受阿瓦斯汀lOmg／kg治療，其蓄積率為2.8。

阿瓦斯汀的清除率因患者體重、性別及腫瘤負(fù)荷面異。一般，男性患者的清除率比女性高(0．262L／天對(duì)0．207L／天)；Vc亦比女性患者的大(3．25L對(duì)2．66L)。腫瘤負(fù)荷較高患者(腫瘤表面積等于或超過平均值)的清除率高于腫瘤表面積低于平均的患者(0．249L／天對(duì)0．199L／天)。一項(xiàng)納入8 13例患者的隨機(jī)臨床研究表明，沒有證據(jù)顯示用阿瓦斯汀治療男性患者或高腫瘤負(fù)荷患者，其療效比用于治療女性患者或低腫瘤負(fù)荷患者的低。阿瓦斯汀用量和臨床療效之間的關(guān)系尚未進(jìn)行研究。

阿瓦斯汀臨床評(píng)價(jià)

2項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)了阿瓦斯汀與基于5-FU的化療方案聯(lián)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的安全性和療效。

第1項(xiàng)研究評(píng)估了阿瓦斯汀和IFL聯(lián)用作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線用藥的潛力�；颊唠S機(jī)分組，分別給予IFL(每周靜注伊立替康 125mg／m ，5-FU500mg／m ，和亞葉酸20mg／m 治療，連續(xù)4周，然后間隔6周)再加安慰劑(第1組)，IFL加阿瓦斯汀(每隔2周接受阿瓦斯汀5mg／kg治療)(第2組)，或5-FU／LV加阿瓦斯汀(每隔2周接受阿瓦斯汀5mg／kg)(第3組)。當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)阿瓦斯汀和IFL聯(lián)用的毒性可以耐受后，第3組按預(yù)定計(jì)劃終止。

第1組和第2組共有813例患者，平均年齡60歲，40％為女性，79％為高加索人種，57％的患者ECOG行為狀態(tài)評(píng)分為O。2 l％的患者患直腸癌，28％的患者先前接受過輔助化療。大多數(shù)即56％的患者疾病顯性部位(dominant site)在外腹部，38％的患者在肝臟�；颊叩钠渌卣骶嗨�。研究的主要終點(diǎn)是總生存率。

阿瓦斯汀不良反應(yīng)

阿瓦斯汀嚴(yán)重的和少見的毒副作用包括結(jié)腸成瘺(胃腸道穿孔)，通常需要進(jìn)行手術(shù)，有時(shí)甚至?xí)斐筛骨粌?nèi)感染，傷口治愈不良，肺部或內(nèi)臟出血，腎病綜合癥以及充血性心力衰竭。其他常見不良反應(yīng)有高血壓，疲乏，血栓，腹瀉，自細(xì)胞減少(免疫力下降)，頭痛，食欲不振和喉嚨痛。

阿瓦斯汀注意事項(xiàng)

已知對(duì)阿瓦斯汀或任何成分過敏者禁用。胃腸道穿孔或傷口裂開、嚴(yán)重出血等需要藥物治療的患者以及具有高血壓風(fēng)險(xiǎn)、腎病綜合征等患者須停用阿瓦斯汀。在大手術(shù)后的28天內(nèi)不能用阿瓦斯汀治療。在接受阿瓦斯汀治療前，手術(shù)傷口須完全愈合。

三、阿瓦斯汀用法與用量

阿瓦斯汀推薦劑量為每隔1 4天靜脈注射5mg／kg，直至疾病發(fā)展。使用之前，將阿瓦斯汀用0．9％氯化鈉溶液100mL稀釋。棄去留在瓶中不用的部分，因阿瓦斯汀不含防腐劑。稀釋的阿瓦斯汀注射液可在2~8°C儲(chǔ)存8小時(shí)。制劑阿瓦斯汀為單次使用的澄清至微乳自色、無色至淡棕色、pH為6．2的無菌靜脈注射液，不含防腐劑。有4和16mL2種規(guī)格，濃度為25mg／mL，即分別含有阿瓦斯汀100和400mg。