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多點開花，肝癌治療有了新希望！

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2018/8/31 10:20:00

對很多肝癌患者來說，他們的生命是以“天”來計數的，晚期肝癌尤其如此。肝癌有“癌癥之王”的惡名，死亡率奇高，存活率奇低。更可怕的是，在之前很長一段時間里，晚期肝癌幾乎無藥可醫。

　　《新英格蘭醫學雜志》最近發布的一項研究顯示，使用卡博替尼（Cabozantinib）這種新型藥物治療晚期肝癌，可使患者死亡風險降低56%，存活壽命延長到10個月 [1]。

　　換句話說，從前沒藥可用的患者，現在有了更多的治療選擇。而在這個令人欣喜不已的消息背后，我們看到的是人類與肝癌之間漫長而艱苦的戰斗。

　　肝癌帶給全人類的傷痛，有一半留在了中國

　　全球范圍內，肝癌發病位居癌癥排行榜第6位，死亡率位居第2位 [2]。我國是個肝癌大國，全球有超過一半的肝癌患者都是中國人。根據國家癌癥中心的統計，2015年我國預估肝癌死亡人數42.2萬例，新發患者數高達46.6萬例。他們中，僅有10%的人能活過5年[3]。

　　這一連串數字觸目驚心，并且很可能和肝癌本身的特點有關。肝癌早期發生時非常隱匿，沒什么癥狀，幾乎察覺不到。在臨床診療中，大約70%的患者發現得病時已是幾乎無法挽回的晚期。

　　另一大特點在于，肝癌患者通常伴有肝功能障礙。乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、酒精肝、脂肪肝都是肝癌發生的潛在原因，會導致肝功能障礙。因此，肝癌患者通常都同時存在兩種以上的肝臟疾病（比如肝癌、肝功能障礙、肝臟基礎疾病這三類疾病）。肝功能障礙會增加治療的毒性，再加上藥物本身就有肝毒性，對于肝癌患者，抗癌治療時承受的是雙重打擊。而即使是手術切除腫瘤，60%——80%的患者在術后都會復發或是轉移擴散。

　　與歐美、日韓相比，我國大陸地區的肝癌發病年齡更低（52歲，其他國家及地區普遍>60歲）[4]。在歐美國家，常見的肝癌病因是肥胖、酒精、丙肝感染，而我國大多數（超過85%）與乙肝感染相關 [5]，還有一部分肝癌的發生與進食了黃曲霉素相關。針對蘇粵桂閩等肝癌高發地區的調查顯示，居民食用的糧食均存不同程度的黃曲霉素污染 [6]。而黃曲霉素，正是一類致癌物，與煙草等同 [7]。

　　玩具槍打哥斯拉，治療方案乏善可陳

　　無論從哪一方面看，肝癌都是極其可怖的存在。在以往很長一段時間里，學界幾乎沒有什么應對它的好辦法。甚至曾有人比喻，治療肝癌就如同拿著玩具槍對抗哥斯拉。

　　化療是惡性腫瘤的常見療法。但在肝癌治療中，即便是化療藥物也很低效。并且由于肝功能障礙的影響，化療的毒性會變高。我國官方指南推薦用奧沙利鉑的FOLFOX4化療方案治療肝癌，但療效其實并不理想，延長的壽命不到2個月[5] 。

　　至于靶向藥物的研發，數十年來基本是屢戰屢敗，除了索拉非尼。

　　在2007年，一種叫做索拉非尼的靶向藥物在美國食品與藥物管理局（FDA）獲批上市 [8]。這是一類口服酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤細胞增殖，阻斷腫瘤新生血管的生，相當于阻斷了腫瘤的“糧草供應”。在SHARP研究中，索拉非尼使得肝癌患者的死亡風險降低了31%[9]。

　　盡管索拉非尼扭轉了晚期肝癌幾乎無藥可治的局面，成為了臨床的標準治療方法，但其給患者延長的生存期還不到3個月。根據提交至國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）的數據，該藥對于東亞人群的率不到5% [9-11]。更糟的是，從索拉非尼獲批的2007年直到2017年的10年間，沒有任何一個新靶向藥獲得批準，各類藥物試驗接連失敗，沉沙折戟。

　　否極泰來，靶向藥物終獲突破

　　肝癌治療的轉機，出現在最近兩年。

　　今年初，《柳葉刀》發表的研究顯示，對于晚期癌患者，一種新靶向藥——侖伐替尼（Lenvatinib）的療效與索拉非尼不相上下，而且對乙肝相關的肝癌療效更佳 [12]。與索拉非尼類似，侖伐替尼也是一個多靶點藥物，它可以抑制腫瘤血管生成，同時通過調整腫瘤微環境，延緩腫瘤的生長。

　　除了侖伐替尼，另一個名為瑞戈非尼的新藥也取得了突破。瑞戈非尼也是一個多靶點藥物，分子結構與索拉非尼類似。試驗證明，如果肝癌患者服用索拉非尼之后病情仍然惡化，那么加用瑞戈非尼可使死亡風險下降38% [13]，它也因此獲得美國FDA批準用于二線治療。

　　與索拉非尼、侖伐替尼以及瑞戈非尼類似，文章開頭提到的卡博替尼也是可以用在多個靶點的藥物。不同的是卡博替尼的靶點非常多，足足有9個，是人類史上一個能夠靶向這么多靶點的藥物。那么，這是不是意味著卡博替尼特別厲害?

　　我們首先要知道，靶向治療針對的是與腫瘤相關的基因突變和通路，是針對腫瘤發生原因的治療。打個比方，傳統化療大多通過靜脈給藥，作用于全身，它就像“大規模殺傷性武器”，在殺滅腫瘤的同時，也會傷害正常組織和細胞。而靶向治療針對的是特定致癌基因突變，它就像“激光制導炮彈”，命中率高、威力強、很少誤傷無辜。

　　能夠覆蓋很多靶點的藥物，研究者常將其戲稱為“臟藥”（Dirty drug）。這類藥物在不同靶點間的協作可能比單一靶向藥物療效，但也可能根本法體現出療效。之前百時美施貴寶（BMS）公司的一款可以廣泛靶向FGFR1——3和VEGFR1——3的藥物Brivanib，就是由于無法展現療效而宣告失敗。

　　另一方面，靶向多靶點的藥物即便起效，也可能造成更大的副作用。任何一個藥物的獲批，不僅需要優于現行標準治療的療效，還需要考慮用藥的性。過多或過重的副用，會直接制約藥物的臨床應用。

　　說了那么多，回到“臟藥”卡博替尼。盡管它可以靶向9個靶點，但目前并不確定真正發揮了抗癌作用的是哪幾個。好處在于，正因為靶點多，卡博替尼不容易耐藥。前文提到的《新英格拉醫學雜志》的研究實實在在地驗證了卡博替尼的性和耐受情況 [1]，也為這類藥物的臨床應用提供了很好的思路。對靶點特異性高的靶向藥物難免會發生耐藥性，而“臟藥”卡博替尼就不容易產生耐藥性。所以說，“卡博替尼+特異性好的靶向藥”，可能是解決肝癌耐藥的好搭配。

　　另一個驚喜——免疫治療

　　除了靶向治療，最近幾年肝癌免疫治療的臨床試驗也取得了成功。

　　從病因上看，腫瘤的發生往往與免疫細胞有關。T淋巴細胞表面有一種叫做PD-1（programmed death-1）的受體，它會對淋巴細胞的免疫功能起到抑制作用。如果將腫瘤比作“壞蛋”，那么淋巴細胞就是“警察”。一旦PD-1被激活，它就約束“警察”不能對“壞蛋”開槍。糟糕的是，腫瘤細胞本身就可以激活PD-1。但反過來說，只要我們的藥物能夠抑制PD-1，那么人體的免疫系統就能主動清掃掉癌細胞。

　　目前，學界主要研發出了兩款PD-1抑制劑。在晚期肝癌患者的臨床試驗中，美國百時美施貴寶公司生產的PD-1抑制劑Nivolumab（商品名為Opdivo）取得了良好的疾病緩解率和長期生存率，而且療效在不同族群、不同病毒感染狀態的患者間沒有差異。據此，FDA批準該藥作為晚期肝癌的二線治療 [14]。接下來，研究者想嘗試的就是將它與索拉非尼進行比較 [15]。如果Nivolumab能在療效和安全性上勝過索拉非尼，那整個期肝癌的治療方案將會發生巨大改變。

　　另一種PD-1抑制劑由默沙東公司生產，名為Pembrolizumab（商品名Keytruda）。臨床試驗顯示，晚期肝癌患者若是服用索拉非尼后疾病繼續惡化，再改用Pembrolizumab的話，其中94%的患者能夠緩解病情超過6個月 [16]。當前，針對一藥物的評估試驗還在進行中，如果它確實能夠延長晚期肝癌患者生存，將會像Nivolumab一樣獲批，用于二線治療。

　　除了主動免疫治療，現在也有被動免疫治療被用于晚期肝癌的治療。被動免疫治療不需要“動員”患者自身的免疫系統，而是由醫生直接把具有抗腫瘤活性的藥物，或免疫細胞輸入患者體內。這種“授人以魚”的方法，相比前文“授人以漁”的主動免疫治療，療效持續時間更短。

　　CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞療法）就屬于被動免疫。在肝癌治療研究中，靶向GPC3的CAT-T是一個研究熱點。GPC3全稱為磷脂酰肌聚糖-3，超過70%的肝癌患者中都可以檢測到GPC3的高表達，但在正常組織中幾乎檢測不到GPC3。因此，GPC3成為CAR-T治療肝癌的一個重要靶點，相關的研究正在開展。此外，上海交大附屬仁濟醫院通過CAR-T治療晚期肝癌的I期試驗取得了不錯的結果，說明這一療法值得繼續探索[17]。

　　總的來說，隨著這些臨床試驗的成功，PD-1抑制劑、靶向藥物（索拉非尼、卡博替尼等）賦予了人類對抗肝癌的武器。盡管現階段我們還不能肝癌，但是勝算實實在在多了幾分。至于這些藥到底誰的療效，那就需要更多的試驗來回答了。

　　參考文獻：

　　[1]Abou-Alfa G.K, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018; 379: 54-63.

　　[2]Torre LA, et al. Global cancer statistics, 2012. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2015; 65 (2): 87-108.

　　[3]Chen WQ, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2015; 66 (2): 115-132.

　　[4] Park JW, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015; 35: 2155-2166.

　　[5]中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫改醫管局.《原發性肝癌診療規范（2017年版）》. 中華消化外科雜志; 2017; 16: 635-647.

　　[6]陳萬青等.《中國部分市縣2003年惡性腫瘤發病年度報告》. 中國腫瘤; 2007; 16:494-507.

　　[7]IARC. AFLATOXINS [accessed 2018 Jul]; Available from: https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono82-7A.pdf.

　　[8]FDA. Draft Guidance on Sorafenib Tosylate; [updated 2011 Oct]; Available from https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm179191.pdf

　　[9]Llovet J M, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Emgl J Med. 2008; 359: 378-390.

　　[10]Cheng A, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2008; 10: 25-34.

　　[11]Richard J, et al. Impact of Viral Status on Survival in Patients Receiving Sorafenib for Advanced Hepatocellular Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol. 2017; 35: 622-628.

　　[12]Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. J Clin Oncol. 2017; 391: 1163-1173.

　　[13]Bruix J, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017; 389: 56-66.

　　[14]El-Khoueiry A B, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017; 389: 2492-2502.

　　[15]NIH. An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab Compared to Sorafenib aww.ascopost.com/News/58466

　　[16]The ASCO Post. 2018 GI CANCERS SYMPOSIUM: KEYNOTE-224 Trial: Pembrolizumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib; [accessed 2018 Jul]; Available from http://www.ascopost.com/News/58466

　　[17]NIH. Anti-GPC3 CART for Treating Patients With Advanced HCC; [accessed 2018 Jul]; Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02395250

　　來源：菠蘿因子本文在“知識分子” 文| 葉譯楚

　　本文為轉載，我們不對其內容和觀點負責。

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