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我國阿德福韋酯3期臨床研究特點及意義
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-3-25 20:27:00
上海交通大學附屬仁濟醫院消化研究所 曾民德 茅益民
阿德福韋酯臨床研究背景
當前乙肝治療面臨多重挑戰,成功治療的關鍵在于持久抑制病毒復制,減輕肝臟炎癥并減少壞死,阻止肝臟纖維化或進展為肝硬化。
阿德福韋酯(賀維力,ADV)作為新型核苷類抗乙肝藥物,已于2000年12月獲國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準在中國進行臨床試驗。在完成I期臨床試驗后,中國第一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的ADV治療慢性乙肝的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗也于2002年12月正式啟動,目的旨在評價口服ADV片10 mg/日對中國HBeAg陽性慢性乙肝患者的療效與安全性。該研究將持續5年。
而第1年的研究結果已在國際和國內權威雜志上刊出。這項研究的結果提供了ADV在我國慢性乙肝患者人群中的療效、安全性及耐藥發生情況等關鍵性數據,為臨床合理應用ADV治療慢性乙肝提供了依據。
以下就我國阿德福韋酯多中心臨床研究的特點、主要結果以及對臨床的意義進行如下分析。
我國ADV多中心臨床研究設計及其規范化實施
該研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗。52周療程分為3個階段,包括兩次設盲,前12周第一次雙盲階段,480例患者按3:1的比例被隨機分入ADV組(360例)和安慰劑組(120例);12~40周,所有患者均接受開放的ADV治療。40~52周的第二次雙盲階段,第一次雙盲階段中接受ADV治療的患者重新按2:1的比例被隨機分入繼續ADV治療組和安慰劑組,而第一階段服用安慰劑的患者在此階段將繼續接受ADV治療。
在12周的第一次雙盲階段,主要考察ADV的療效與安全性。之所以第一次雙盲期選擇12周,是根據當時ADV全球Ⅲ期臨床研究結果[ADV治療12周可有效抑制大部分患者的乙肝病毒(HBV)]而定的。
基于對ADV抗病毒療效的認識和對其有充分的信心,我們在保障倫理道德的前提下選擇了安慰劑作對照,這樣可以在相對較少的樣本量中考察其“絕對”的抗病毒療效,以提高試驗的效率。事實說明,我們第一次雙盲的設置是合理且成功的,充分證實了ADV在我國慢性乙肝患者中的抗病毒療效。
在40~52周的第二次雙盲階段中,將第一次雙盲階段接受ADV治療的患者重新按2:1比例隨機分入繼續ADV治療組和安慰劑組,以觀察患者停用ADV后的情況,這為ADV的合理應用和停藥后的觀察處理提供了依據。
該研究與全球ADV的研究設計(ADV治療HBeAg陰性慢性乙肝的研究)相似,已得到SFDA的認可,并被認為是核苷類抗病毒藥臨床研究的規范性設計。
該研究的實施按中國藥物臨床試驗質量管理規范及葛蘭素史克(GSK)標準操作規程進行,以保證數據的準確、客觀和公正。研究中采用中央隨機及計算機電話預訂系統(RAMOS)進行藥品管理和發放,對主要療效指標HBV DNA進行定量并定性檢測HBV標記物,由中心實驗室分別采用公認的Roche COBAS AMPLICORTM HBV 監測試驗法[最低檢測線(LLOD)為<300拷貝/ml]和Abbott AxSYM微粒酶聯免疫吸附法統一檢測;耐藥基因型檢測由QUEST Diagnostics Limited實驗室完成。
研 究 結 果
ADV可有效抑制HBV DNA
480例乙肝患者進入該研究,僅通過12周治療,連續服用ADV的兩組(ADV-ADV-ADV組與ADV-ADV-PLA組)患者HBV DNA中位數水平較治療前分別降低3.4 log10拷貝/ml和3.3 log10拷貝/ml,降幅顯著高于前12周服用安慰劑組(PLA-ADV-ADV組)的0.1 log10拷貝/ml(P<0.05);ADV-ADV-ADV組與ADV-ADV-PLA組在12周時分別有92.5%(210/227)和95.7%(111/116)的患者血清HBV DNA≤105拷貝/ml,或與基線值相比降幅≥2log10拷貝/ml而達到有效的病毒抑制作用,分別有4.7%(11/232)和5.8%(7/120)的患者HBV DNA轉陰,41.8%(92/220)和43.6%(48/110)的患者ALT復常。12周的研究結果顯示,與安慰劑相比,大多數患者在服用ADV12周后即可獲得有效的病毒抑制和肝臟生化功能的改善。
40周時,連續ADV治療的兩組患者HBV DNA得到持續抑制,肝臟生化功能得到進一步改善。PLA-ADV-ADV組的HBV DNA也得到有效抑制。40周時,3組血清HBV DNA中位水平降低程度相似,較基線降低了4.0 log10拷貝/ml~4.6 log10拷貝/ml;3組均有95%以上的患者獲得HBV DNA有效抑制,而且血清HBV DNA轉陰率相似,為17.8%~19.3%,3組的ALT復常率均為65.1%~74.3%,HBeAg轉陰率和血清轉換率分別為11%~18%和10%~18%。
19.6%(94/480)的患者在基線時檢測到存在YMDD變異。52周的結果顯示,無論基線有無YMDD變異,ADV均能有效降低HBV DNA水平,并促進ALT復常。上述結果與全球ADV的基礎和臨床研究結果一致,即除對乙肝病毒野生株外,ADV對拉米夫定耐藥株也敏感,并對其有較強的抑制作用,可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平。
停藥后的反跳及其風險
該研究通過二次隨機雙盲研究觀察了停藥后反跳的發生率,停藥所帶來的風險,以及反跳患者重新應用ADV對臨床狀況的改善。52周時,PLA-ADV-ADV組和ADV-ADV-ADV組的HBV DNA中位數水平較基線時分別降低了5.0 log10拷貝/ml和4.5 log10拷貝/ml,提示隨著療程的延長,對HBV DNA的抑制作用將持續增強。而ADV-ADV-PLA組因在40周后用安慰劑治療,因此HBV DNA中位數水平出現回升,恢復到接近基線的水平,獲得HBV DNA有效抑制的病例百分比從第40周的96.5%(111/115)降至52周時的21.7%(25/115),HBV DNA轉陰率從40周的19.3%(23/119)降到52周的0.8%(1/119)。上述結果證明了40周的治療雖能有效抑制病毒,但尚未達到停藥標準,還不足以獲得持續應答。
在停藥后最常見的實驗室異常表現為:血清ALT升高,大部分發生在ADV-ADV-PLA組40周后轉為安慰劑治療期間,ALT中位數水平從40周時的0.8× ULN反跳到52周時的3.0×ULN,說明40周停藥而接受安慰劑治療,部分患者將發生ALT反跳。反跳患者中只有2例(1.6%)ALT> 5 ×ULN,并且血清總膽紅素> 2×ULN,達到治療方案中界定的肝功能惡化標準,而被提前轉入ADV組進行開放治療。ADV開放治療后這2例患者的ALT和血清總膽紅素逐步下降,說明ADV停藥后可出現病毒學與生化學反跳,大多表現為ALT升高,少數患者可伴有血清總膽紅素升高,但恢復ADV治療后上述指標仍可獲改善。
耐藥發生特點及其臨床意義
研究中共45例患者在ADV連續治療期間發生血清HBV DNA水平較治療前的最低水平增高≥1 log10拷貝/ml。對這些患者52周時的血清作基因測序分析,結果顯示52周內未發現與ADV耐藥相關的N236T、A181V基因突變。
核苷類抗病毒藥的耐藥變異是制約慢性乙肝長期抗病毒治療策略的重要問題之一,與其他核苷類似物相比,ADV耐藥率低和出現耐藥的時間晚是最突出的優勢。國外有報告稱,連續ADV治療2年、3年和4年分別僅有2%、7%和15%的患者出現與ADV耐藥相關的N236T、A181V病毒基因突變。
我國慢性乙肝患者應用ADV的安全性
目前,國外將血清肌酐值升高較基線>0.5 mg/dl和/或血磷降低1.5 mg/dl定義為ADV有腎臟毒性。全球多中心臨床研究結果顯示,在腎功能正常患者中,ADV10 mg/d治療48周后,未出現血肌酐較基線時升高超過0.5 mg/dl的情況;10 mg/d持續治療4年后,腎臟毒性發生率未見增加。該研究對ADV腎臟毒性也進行了密切觀察。結果顯示,3例患者(0.6%)在52周期間曾發生血清肌酐值升高較基線>0.5 mg/dl的情況,但他們的最高血清肌酐值均在正常范圍內,無臨床意義。這3例患者目前仍在臨床觀察中,血清肌酐值一直未出現升高趨勢。研究中未發現確認的血清磷水平≤1.5 mg/dl的病例。在其他安全性方面,研究者觀察到的不良事件性質和發生率與國外報告相仿,患者總體耐受性良好。
鑒于當前慢性乙肝抗病毒治療現狀,核苷類似物長期應用可獲得持續應答并最終達到治療終點或延緩病情進展。ADV全球多中心試驗已經獲得240周的安全性數據,結合我國52周的臨床研究數據,可以認為長期應用ADV是安全的。
當前抗病毒治療現狀與ADV中國臨床研究啟示
乙肝治療的基本目標是清除或永久抑制HBV,從而降低致病性和傳染性,消除或減輕肝臟炎癥及減少壞死,延緩疾病進展為肝硬化和(或)肝癌,最終延長患者的生存期。然而目前的治療手段尚無法達到徹底清除病毒的目的,大多數慢性乙肝患者需要長期治療來維持對病毒復制的持續抑制。ADV因耐藥發生率低、發生耐藥的時間晚、長期用藥安全性好等特點,使其更適合用于長期的抗病毒治療。而且,ADV對YMDD變異株敏感,可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平,因此ADV的問世使不同核苷類藥物聯合治療以延長抗病毒治療時間成為可能。
截至2005年9月,全球有近萬例乙肝患者參與了ADV臨床試驗,證實ADV適用于治療HBeAg陽性、HBeAg陰性、YMDD變異、肝移植前后、合并HIV感染等不同類型的慢性乙肝,可使患者獲得病毒學、肝臟生化功能和組織學的改善。ADV對HBV DNA野生株、拉米夫定耐藥變異株的有效抑制,較低的病毒變異發生率以及良好的長期耐受性,使其成為慢性乙肝患者長期抗病毒治療的理想選擇,具有廣闊的應用前景。
當前乙肝治療面臨多重挑戰,成功治療的關鍵在于持久抑制病毒復制,減輕肝臟炎癥并減少壞死,阻止肝臟纖維化或進展為肝硬化。
阿德福韋酯(賀維力,ADV)作為新型核苷類抗乙肝藥物,已于2000年12月獲國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準在中國進行臨床試驗。在完成I期臨床試驗后,中國第一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的ADV治療慢性乙肝的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗也于2002年12月正式啟動,目的旨在評價口服ADV片10 mg/日對中國HBeAg陽性慢性乙肝患者的療效與安全性。該研究將持續5年。
而第1年的研究結果已在國際和國內權威雜志上刊出。這項研究的結果提供了ADV在我國慢性乙肝患者人群中的療效、安全性及耐藥發生情況等關鍵性數據,為臨床合理應用ADV治療慢性乙肝提供了依據。
以下就我國阿德福韋酯多中心臨床研究的特點、主要結果以及對臨床的意義進行如下分析。
我國ADV多中心臨床研究設計及其規范化實施
該研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗。52周療程分為3個階段,包括兩次設盲,前12周第一次雙盲階段,480例患者按3:1的比例被隨機分入ADV組(360例)和安慰劑組(120例);12~40周,所有患者均接受開放的ADV治療。40~52周的第二次雙盲階段,第一次雙盲階段中接受ADV治療的患者重新按2:1的比例被隨機分入繼續ADV治療組和安慰劑組,而第一階段服用安慰劑的患者在此階段將繼續接受ADV治療。
在12周的第一次雙盲階段,主要考察ADV的療效與安全性。之所以第一次雙盲期選擇12周,是根據當時ADV全球Ⅲ期臨床研究結果[ADV治療12周可有效抑制大部分患者的乙肝病毒(HBV)]而定的。
基于對ADV抗病毒療效的認識和對其有充分的信心,我們在保障倫理道德的前提下選擇了安慰劑作對照,這樣可以在相對較少的樣本量中考察其“絕對”的抗病毒療效,以提高試驗的效率。事實說明,我們第一次雙盲的設置是合理且成功的,充分證實了ADV在我國慢性乙肝患者中的抗病毒療效。
在40~52周的第二次雙盲階段中,將第一次雙盲階段接受ADV治療的患者重新按2:1比例隨機分入繼續ADV治療組和安慰劑組,以觀察患者停用ADV后的情況,這為ADV的合理應用和停藥后的觀察處理提供了依據。
該研究與全球ADV的研究設計(ADV治療HBeAg陰性慢性乙肝的研究)相似,已得到SFDA的認可,并被認為是核苷類抗病毒藥臨床研究的規范性設計。
該研究的實施按中國藥物臨床試驗質量管理規范及葛蘭素史克(GSK)標準操作規程進行,以保證數據的準確、客觀和公正。研究中采用中央隨機及計算機電話預訂系統(RAMOS)進行藥品管理和發放,對主要療效指標HBV DNA進行定量并定性檢測HBV標記物,由中心實驗室分別采用公認的Roche COBAS AMPLICORTM HBV 監測試驗法[最低檢測線(LLOD)為<300拷貝/ml]和Abbott AxSYM微粒酶聯免疫吸附法統一檢測;耐藥基因型檢測由QUEST Diagnostics Limited實驗室完成。
研 究 結 果
ADV可有效抑制HBV DNA
480例乙肝患者進入該研究,僅通過12周治療,連續服用ADV的兩組(ADV-ADV-ADV組與ADV-ADV-PLA組)患者HBV DNA中位數水平較治療前分別降低3.4 log10拷貝/ml和3.3 log10拷貝/ml,降幅顯著高于前12周服用安慰劑組(PLA-ADV-ADV組)的0.1 log10拷貝/ml(P<0.05);ADV-ADV-ADV組與ADV-ADV-PLA組在12周時分別有92.5%(210/227)和95.7%(111/116)的患者血清HBV DNA≤105拷貝/ml,或與基線值相比降幅≥2log10拷貝/ml而達到有效的病毒抑制作用,分別有4.7%(11/232)和5.8%(7/120)的患者HBV DNA轉陰,41.8%(92/220)和43.6%(48/110)的患者ALT復常。12周的研究結果顯示,與安慰劑相比,大多數患者在服用ADV12周后即可獲得有效的病毒抑制和肝臟生化功能的改善。
40周時,連續ADV治療的兩組患者HBV DNA得到持續抑制,肝臟生化功能得到進一步改善。PLA-ADV-ADV組的HBV DNA也得到有效抑制。40周時,3組血清HBV DNA中位水平降低程度相似,較基線降低了4.0 log10拷貝/ml~4.6 log10拷貝/ml;3組均有95%以上的患者獲得HBV DNA有效抑制,而且血清HBV DNA轉陰率相似,為17.8%~19.3%,3組的ALT復常率均為65.1%~74.3%,HBeAg轉陰率和血清轉換率分別為11%~18%和10%~18%。
19.6%(94/480)的患者在基線時檢測到存在YMDD變異。52周的結果顯示,無論基線有無YMDD變異,ADV均能有效降低HBV DNA水平,并促進ALT復常。上述結果與全球ADV的基礎和臨床研究結果一致,即除對乙肝病毒野生株外,ADV對拉米夫定耐藥株也敏感,并對其有較強的抑制作用,可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平。
停藥后的反跳及其風險
該研究通過二次隨機雙盲研究觀察了停藥后反跳的發生率,停藥所帶來的風險,以及反跳患者重新應用ADV對臨床狀況的改善。52周時,PLA-ADV-ADV組和ADV-ADV-ADV組的HBV DNA中位數水平較基線時分別降低了5.0 log10拷貝/ml和4.5 log10拷貝/ml,提示隨著療程的延長,對HBV DNA的抑制作用將持續增強。而ADV-ADV-PLA組因在40周后用安慰劑治療,因此HBV DNA中位數水平出現回升,恢復到接近基線的水平,獲得HBV DNA有效抑制的病例百分比從第40周的96.5%(111/115)降至52周時的21.7%(25/115),HBV DNA轉陰率從40周的19.3%(23/119)降到52周的0.8%(1/119)。上述結果證明了40周的治療雖能有效抑制病毒,但尚未達到停藥標準,還不足以獲得持續應答。
在停藥后最常見的實驗室異常表現為:血清ALT升高,大部分發生在ADV-ADV-PLA組40周后轉為安慰劑治療期間,ALT中位數水平從40周時的0.8× ULN反跳到52周時的3.0×ULN,說明40周停藥而接受安慰劑治療,部分患者將發生ALT反跳。反跳患者中只有2例(1.6%)ALT> 5 ×ULN,并且血清總膽紅素> 2×ULN,達到治療方案中界定的肝功能惡化標準,而被提前轉入ADV組進行開放治療。ADV開放治療后這2例患者的ALT和血清總膽紅素逐步下降,說明ADV停藥后可出現病毒學與生化學反跳,大多表現為ALT升高,少數患者可伴有血清總膽紅素升高,但恢復ADV治療后上述指標仍可獲改善。
耐藥發生特點及其臨床意義
研究中共45例患者在ADV連續治療期間發生血清HBV DNA水平較治療前的最低水平增高≥1 log10拷貝/ml。對這些患者52周時的血清作基因測序分析,結果顯示52周內未發現與ADV耐藥相關的N236T、A181V基因突變。
核苷類抗病毒藥的耐藥變異是制約慢性乙肝長期抗病毒治療策略的重要問題之一,與其他核苷類似物相比,ADV耐藥率低和出現耐藥的時間晚是最突出的優勢。國外有報告稱,連續ADV治療2年、3年和4年分別僅有2%、7%和15%的患者出現與ADV耐藥相關的N236T、A181V病毒基因突變。
我國慢性乙肝患者應用ADV的安全性
目前,國外將血清肌酐值升高較基線>0.5 mg/dl和/或血磷降低1.5 mg/dl定義為ADV有腎臟毒性。全球多中心臨床研究結果顯示,在腎功能正常患者中,ADV10 mg/d治療48周后,未出現血肌酐較基線時升高超過0.5 mg/dl的情況;10 mg/d持續治療4年后,腎臟毒性發生率未見增加。該研究對ADV腎臟毒性也進行了密切觀察。結果顯示,3例患者(0.6%)在52周期間曾發生血清肌酐值升高較基線>0.5 mg/dl的情況,但他們的最高血清肌酐值均在正常范圍內,無臨床意義。這3例患者目前仍在臨床觀察中,血清肌酐值一直未出現升高趨勢。研究中未發現確認的血清磷水平≤1.5 mg/dl的病例。在其他安全性方面,研究者觀察到的不良事件性質和發生率與國外報告相仿,患者總體耐受性良好。
鑒于當前慢性乙肝抗病毒治療現狀,核苷類似物長期應用可獲得持續應答并最終達到治療終點或延緩病情進展。ADV全球多中心試驗已經獲得240周的安全性數據,結合我國52周的臨床研究數據,可以認為長期應用ADV是安全的。
當前抗病毒治療現狀與ADV中國臨床研究啟示
乙肝治療的基本目標是清除或永久抑制HBV,從而降低致病性和傳染性,消除或減輕肝臟炎癥及減少壞死,延緩疾病進展為肝硬化和(或)肝癌,最終延長患者的生存期。然而目前的治療手段尚無法達到徹底清除病毒的目的,大多數慢性乙肝患者需要長期治療來維持對病毒復制的持續抑制。ADV因耐藥發生率低、發生耐藥的時間晚、長期用藥安全性好等特點,使其更適合用于長期的抗病毒治療。而且,ADV對YMDD變異株敏感,可顯著降低YMDD變異患者的血清HBV DNA滴度和ALT水平,因此ADV的問世使不同核苷類藥物聯合治療以延長抗病毒治療時間成為可能。
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