腦癱用藥指南

1、改善腦功能的藥物

 

    根據腦性癱瘓患者腦部血流障礙的特點，采用一系列有助于選擇性改善血液循環，減輕腦缺氧，改善大腦能量和營養代謝，恢復腦功能的藥物，這是完善小兒腦性癱瘓治療最有希望的方向，有待積極開發。

 

    選擇性地使用血管活性藥物進行綜合治療，有助于改善患者癥狀，減輕頭痛，改善睡眠、情緒、行為、肌張力、動作協調性、記憶和注意力。

 

    （1）腦活素是無蛋白質的具有器官特異性的氨基酸和低分子肽組成的注射液，內含有多種人體必需氨基酸、非必需氨基酸、單胺類神經遞質、膚類激素和酶的前體物，相對分子質量在10萬以下，易通過血腦屏障。實驗證明，腦活素具有加強膽堿脂酶活化及迷走神經傳出的抑制，能激活腺昔酸環化酶及其他激素系統，增強腦內氨基酸代謝及葡萄糖的轉化，促進腺垂體分泌顆粒增加，并可增加毛細血管網密度，改善記憶過程。可用于輕型嬰幼兒大腦發育不全，內源性抑郁和癲癇的支持治療及注意力不集中和記憶障礙等的治療。國內報道不少，多為綜合治療中應用，難以確定療效。

 

    利用這種藥物，促進腦新陳代謝，改善腦的血液循環，補充腦發育的營養物質，增強機體的抵抗力，對神經細胞的發育及軸突的生成都有良好的作用，特別對腦癱合并有智力低下的患兒更為適用。

 

    這類藥物種類很多，市場上商品名稱繁多，有各種腦活素、神經生長因子、腦多肽、腦代謝活化劑。多選用肌內注射制劑，15—20天為一個療程，也可以隔日注射一次，給藥途徑簡單，以不影響訓練、治療為宜。具體用法請結合各藥品說明及適應證。

 

    （2）腦復康具有激活、保護并修復大腦神經細胞的作用，可用來增強記憶，改善精神癥狀。雖然能激活大腦神經細胞，但不常用。

 

    近年來，報道應用左旋多巴和含左旋多巴復合藥，促多巴胺分泌藥(如金剛烷胺)及膽堿脂藥(如安坦)治療小兒腦性癱瘓取得一定的療效。并且，測定腦性癱瘓患兒的尿、腦脊液中兒茶酚氨代謝物支持上述治療。藥物可口服，左旋多巴可經腦直流電導入。主要用于治療錐體外系癥狀。可使肌張力趨于正常，減輕肌張力障礙，異常反射受抑制、增強控制頭頸軀干能力，提高手操作能力，改善肌張力，明確改善步態張力。

 

2 、腦性癱瘓并發障礙的治療

 

    (1)肌張力亢進：小兒肌張力持續亢進或呈間歇性、一過性明顯者可以使用肌松劑。最常使用的是安定、硝苯映海因鈉和氯苯氨丁酸。硝苯映海因鈉作為一種肌松藥，直接作用于梭形肌纖維，能使肌肉痙攣減輕，功能得到改善。其安全性和有效性已被肯定。最常見的副作用是一過性無力，可導致步行能力降低，以及嗜睡、疲乏等。劑量為每日0．5—2．5D1g／kg體面．每3—5c1緩慢增最，成人最大量可至100mg，每日4次。應注意監測肝功能。安定的肌肉松弛劑作用主要與促進突觸前脊髓中突觸后抑制有關。但是中樞鎮靜作用遠勝過其肌肉松弛劑作用，為減低痙攣所需的大劑量會使患者過度倦怠，而影響他們日常生活。成人量可至咖mg／d，分次服用。有人主張用5％的苯酚溶液或用生理鹽水稀釋的酒精對閉孔神經前支和后支、坐骨神經內側支及腔神經進行周圍神經阻滯，減低肌痙攣食效。在股內收肌、胞繩肌和小腿三頭肌進行運動點阻滯。同樣，也可在上肢進行上述治療。此種治療技術簡單舒適，減低痙攣有效，作用持久，對感覺和運動功能沒有或僅有微小的影響，并發癥發生率低，花錢少，因此建議廣泛使用。也有報道鞘內注射氯苯氨丁酸對治療痙攣有效。

 

(2)癲癇

 

    利他林、右旋苯丙胺、苯異妥英這些藥物可使患兒安靜，減少過度活動，有組織有目的行為、動機、注意時間和注意力增加，對1／2—2／3的多動兒童有效。抗精神失常藥如氯丙嗓、甲硫達嗓、氟呢暖醇也是較常用來糾正異常行為的藥。氟呢唉醇對自閉癥兒童也有治療作用。

 

    對于有癲擱發作史的患兒不應過分管理和限制。如果癲擱多次發作，訓練的效果難以引出，應首先治療癲癇。要做好保育和護理。規律的生活可減輕發作。一般功能訓練可以進行，對多發作病例應注意使用vo沁方法為好。對運動沒有限制的必要。

此外應了解誘發癲癇發作因素，如發熱、睡眠不足或過度疲勞、過度呼吸、精神情緒激動和特殊刺激、藥物中斷等。同時也要摸清易發作時間、體質情況等，各方面作好護理。

 

患兒其他系統障礙的治療：

 

（1）呼吸道感染和呼吸障礙：同正常人呼吸倒感染和呼吸障礙治療相同。

 

（2）營養、消化系統障礙

運動障礙患兒營養標準難以確定。多以體重的增減、尿量多少、有無貧血、血中蛋白質濃度等為指標，不能口服者可以用營養液補給，此時注意鋅、銅等微量元素的添加問題。

肌張力過高的患兒可有胃腸道反流，表現易嘔吐(吐血性內容物)、疼痛、哭泣、不眠，以及貧血、體重減少。這些癥狀主要由于胃酸致食道教膜的炎癥和損傷(逆流性食道炎)。重者需要輸血，給制酸劑和抑制反流的藥物。反流物如誤人支氣管內可引起肺炎、難治性喘息，或造成突然死亡。輕至中癥腦性癱瘓患兒常有肥胖問題，可加重步行障礙，使運動量低下，更加重肥胖。所以其肥胖率超過30％時，應限制熱量。

 

（3）體溫異常

 

4、肉毒桿菌毒素A肌肉注射輔助療法：

 

    腦性癱瘓的治療方法主要靠運動療法。這種訓練經常是單獨進行的。但如果患兒由于肌肉的攣縮和變形，訓練十分困難和治療效果極不理想，甚至康復訓練不能進行，只好借助手術矯形、各種支具的應用及神經融解術等。

 

    近年來，陸續報道肉毒桿菌毒素A肌肉注射，可以緩解肌肉痙攣，使腦性癱瘓患兒的畸形得到改善，為康復訓練創造有利條件，因此加快了患兒生活自理的改善，成為一種治療腦性癱瘓患兒痙攣性運動障礙的新方法。

 

    肉毒桿菌毒素A用于臨床始于1980年，最早是在美國矯形外科1992年會上，英國C等首先報道的：1993年美國Ko等也發表了肉毒桿菌毒素A矯正腦性癱瘓的功能性畸形，被動用力可恢復到正位的論文。從此各國都有報道，認為這項技術簡單、安全有效，應深入探討。我國梁惠英等首先報道了治療病例和綜述文章，結合文獻摘要介紹如下。

 

    1．肉毒桿菌毒素A的藥物性能和治療作用：肉毒桿菌素是一種急性劇毒性生物毒素，是細菌中毒性最強的一種嗜神經毒。1895年美國某俱樂部34名成員食用胞制火腿后，在36h內都出現了以神經麻痹為特征的臨床癥狀，并從人體和食物中都檢出了肉毒桿菌，因此稱該病為肉毒病(botulism)。1894年德國EMengen首先證明肉毒桿菌產生的毒素分8型(A、B、C、D、E、F、G)。除C型屬細胞毒外皆為神經毒。肉毒桿菌毒素A的毒性最強，穩定性最好，制備容易，在低溫下可以較長時間地保存。1980年Scott首先用于眼科臨床，1989年FDA批準為正式藥品，1992年用于腦性癱瘓。

 

    由于臨床治療中，只限于超微劑量級，所以不會造成患者中毒。肉毒桿菌產生的毒素是雙鏈的嗜神經毒，由重鏈和輕鏈構成。重鏈起連接作用，輕鏈起毒性作用。肉毒桿菌毒素A注入肌肉后，與突觸前膜有很強的親和作用，毒素很少有機會進入血液或通過血一腦屏障，故不產生系統性或全身性臨床副作用。其作用部位是神經肌肉接頭的突觸結構，當肉毒桿菌毒素A親和突觸前膜后，抑制乙酰膽堿(Ach)的釋放，肌肉發生神經支配現象，因而肌張力減低，肌痙攣緩解。這種肌松弛時間維持3—6個月后，運動神經末梢旁生新芽，并形成新的運動終極，保持支配肌肉的原有特性，因此會再出現肌痙攣癥狀。此時重復注射，一般仍可出現效果。

 

    2．肉毒桿菌毒素A肌肉注射法和適應證：一般肉毒桿菌毒素A以國際單位計量。美國商品為Botox—A。為玻璃瓶裝的白色水溶性松散晶體，保存在-5—20冰箱內；一般按公斤體重、靶肌的體積大小及數目、畸形程度來計算臨床的治療劑量。Koman對無行走能力或難以變換體位的重癥兒，劑量為2IU／kg體重，劑量最大為3—4IU／kg體重；雖有畸形但仍有行動能力者，開始劑量為1—21U／Kg體重。第1次注射1周后，若不出現效果或效果不滿意時，許多學者建議進行2次注射。KoM表示重復注射時應加大劑量，但最大允許量為30d內61U／kg體重。

 

    注射方法為根據需要劑量用生理鹽水稀釋。根據靶肌的大小及其位置的深淺，選1ml注射器，配以適當長度的針頭，不用局麻，在消毒后直接向靶肌注射。根據每塊肌肉的大小及痙攣程度，注射2—4個位點，注射量主要在神經肌肉接頭處的肌腹部位。淺在靶肌的注射易于定位，深層靶肌受肌肉重疊影響，多使用肌電圖(EMG)，肌肉注射的肉毒桿菌毒素A必須由有一定的神經肌肉解剖知識和生理學基礎的人員進行。靶肌的選擇最為重要。靶肌應是導致畸形和功能障礙的主要肌肉，必須特別嚴格，若肉毒桿菌毒素A注射不準確或誤注入正常肌肉內，必然造成畸形的加劇和功能惡化。故目標必須是與畸形相關的痙攣肌或肌群。上肢常選的靶肌有拇收肌、指深屈肌、指淺屈肌、肪二頭肌、肪三頭肌和旋前圓肌等。針對交叉腿、剪刀步、馬蹄足畸形可分別選用大腿內側的內收肌群和小腿三頭肌、胞肌等。

 

    肉毒桿菌毒素A適應證有：（1）痙攣型腦性癱瘓的功能性畸形。（2）手足徐動型腦性癱瘓伴有肌痙攣和功能障礙者，如椎旁肌肌張力不平衡導致脊柱側彎或因疼痛限制著體位的變化難于護理者等。（3）解除頸肌痙攣輔助完成頸椎固定術。

 

    肉毒桿菌毒素A禁忌證和慎用證有：（1）肌張力低下的腦性癱瘓。（2）神經肌肉接頭傳遞障礙性疾病，如重癥肌無力。（3）腦性癱瘓患兒的固定性畸形(為手術矯形的適應證)。（4）患兒正處于發熱期或正使用氨基糖貳類抗生素(慶大霉素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素等)。因為這類藥物可加強肉毒桿菌毒素副作用，所以應慎用或緩用肉毒桿菌毒素A注射。

  

 副作用為注射區酸脹感、疼痛，暫短出現肌無力為常見，也有低熱者，至今尚未見惡化病例報道。

 

    3．肉毒桿菌毒素A的臨床效果：判定標準及療效方法很不統一。Kom和anch用的是醫生判斷評分法，其中包括畸形程度、步行速度、角度測值、步態參數等；另外加臥位起坐、站立平衡、單腿獨立能力等，分別以0—4為評分標準。其他多數的療效報道僅限于主觀目測的改善程度，缺乏客觀的數據。Mall則認為用粗大運動功能測定評價肉毒桿菌毒素A的效果可靠，且有可重復性的結果。資料為17名年齡4—18歲腦性癱瘓患者，用肌注肉毒桿菌毒素來治療，馬蹄內翻足7例，內收肌痙攣10例，由同一評估者在治療前及治療18個月后進行粗大運動功能測定評價。結果對馬蹄足患者肌注射平均劑量為4—5BotMo關節活動能力明顯增高，痙攣肌肉活動明顯減輕，說明出現了局部效果。馬蹄足患者粗大運動功能測定評分明顯提高，內收肌痙攣患者粗大運動功能測定評分輕度提高，能走的患者粗大運動功能測定改善比不能走者明顯。但應用時也有局限性，尤其對不能行走者的運動功能評價。

 

    關于肉毒桿菌毒素A的療效，梁惠英綜合18篇論文中共265例腦性癱瘓患兒，總有效率為94．5％。其中有的患兒收到意想不到的好效果。例如，Gar提出一患兒原為不穩定的足尖行走，注射肉毒桿菌毒素A后，很快變成足底著地正常步行。FMzi報道腦性癱瘓患兒20例(雙癱10例，偏癱10例)，年齡為2歲5個月到8歲8個月。肌注肉毒桿菌毒素A部位為排腸肌、內收肌或胞繩肌，每個部位最大劑量為50國際單位。治療前全部患兒進行功能評價，注射后，1、3、6個月后再次評價；治療前后均做步態分析。結果顯示：①治療效果很好。③無副作用。③提高了支具的耐受程度。④改善了伸展反應。⑤70％—80％的病例步行得到改善。步態分析也證實了此點。其結論為肌注肉毒桿菌毒素A有助于腦性癱瘓患兒治療，提高了關節活動能力，減輕痙攣，有利于肌肉放松，可改善文具的耐受程度，改善行走以及推遲外科干預的進行。

 

    臨床療效出現的時間，多數學者認為是24h—1周。首先是痙攣肌肌張力減低，畸形有所改善，功能顯著提高等。肌電圖的動作電位減少或消失，定量肌電圖參數下降等肌肉松弛的表現。單纖維肌電圖表現電位間歇)增加，說明肌肉松弛是神經肌肉的傳遞障礙所致。

 

    關于臨床效果的持續時間，多數報道療效出現時間在1周之內。療效的持續時間不少于半年。也有個別病例長期隨訪不復發者。肉毒桿菌毒素A注射后不管療效持續的時間長短，都是康復訓練的好時機，也是預防繼發障礙、畸形固定的措施。

 

    此外，由于肉毒桿菌毒素A進人人體后產生抗體，因此重復注射時，體內肉毒桿菌毒素A抗體與肉毒桿菌毒素A發生中和反應而喪失肉毒桿菌應有療效。說明不同類型毒素各有特性，有必要研究多類型毒素制劑供給臨床的需要。

 

   另外流涎見于相當多的腦性癱瘓患兒，在小部分智力障礙者及其他神經系統疾病患者中也相當常見。流涎是由于口隨意運動障礙、無效吞咽，或口肌功能障礙而致口中唾液過多而致。

 

   K等人證明阿托品可以使唾液分泌量明顯減少，也有用東莨菪堿減少口腔癌患者經口腔外科手術后唾液量。D1nah、Reddihoudl等報道20例用鹽酸苯海索治療3個月的腦性癱瘓患兒(男9、女8)，年齡3-12歲，流涎問題均嚴重。痙攣型四肢癱13例，手足徐動型3例，偏癱及智力障礙1例，弛緩型3例。并發嚴重智力低下4例，輕至中度智力低下11例，其余5例智力正常。小兒應用鹽酸苯海索的劑量目前尚無統一標準，一般小兒劑量為1mg／次，每日2次，服2周。如果流涎無改善，增大到2mg／次，每日2次，再用2周，最后方案為2mg／次，每日3次。結果20例中17例流涎得到改善，1例無效，2例加重。鹽酸苯海索在用藥后1h內起效，峰濃度持續2—3h，多數持續時間為6—12ho兩個家庭報告患兒有活動多及坐立不安行為變化，l例男孩發生排尿困難，但停藥后消失。