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摘要

現(xiàn)代急性腦血管病的治療是建立在腦組織保護(hù)和預(yù)后良好的關(guān)鍵在于血管再通和隨后再灌注這個(gè)假設(shè)上。本文比較了急性腦卒中的靜脈重組組織型纖溶酶原激活物（靜脈rt-PA）治療和動(dòng)脈再灌注治療的臨床療效。過去觀點(diǎn)認(rèn)為，靜脈應(yīng)用rt-PA治療大動(dòng)脈閉塞的再通率低于動(dòng)脈治療方法，但最近利用經(jīng)顱多普勒和核磁共振血管成像研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用rt-PA治療方法具有更高的再通率；相反，許多研究報(bào)道動(dòng)脈治療具有更高的再通率，但重新再灌注時(shí)間非常重要，程序上的延遲和治療中的各種危險(xiǎn)因素會(huì)阻礙該方法進(jìn)行。與靜脈治療相比，經(jīng)動(dòng)脈的斑塊清除術(shù)具有更高的動(dòng)脈再通率，但并不能改善患者的預(yù)后。而動(dòng)靜脈聯(lián)合治療可以發(fā)揮兩者的優(yōu)點(diǎn)，但必須具有最佳治療時(shí)間。需權(quán)衡各種治療策略，在這種情況下，可將患者隨機(jī)分組進(jìn)入靜脈應(yīng)用rt-PA治療或經(jīng)靜脈治療后進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈干預(yù)，同時(shí)將新的干預(yù)措施納入試驗(yàn)，這才是合理恰當(dāng)?shù)难芯糠椒ā?/span>

NEUROLOGY 2010;74:1069-1076 劉佳 譯；周涌濤 校

急性腦血管病的最佳治療目前尚不確定，需要權(quán)衡兩種或兩種以上存在競爭的治療手段，目前如何確定特定患者的最佳治療缺少依據(jù)，在急性缺血性腦卒中最佳再灌注治療仍在研究中。仍需權(quán)衡在評(píng)估某位患者時(shí)在大規(guī)模社區(qū)或社區(qū)中的進(jìn)行治療的研究者和醫(yī)生，以及每個(gè)醫(yī)生或研究者評(píng)估的水平。本文通過比較在急性缺血性腦卒中靜脈應(yīng)用rt-PA和再灌注動(dòng)脈治療兩種方法的臨床效果，探討問題的關(guān)鍵所在。

現(xiàn)代急性腦血管病的治療是建立在腦組織保護(hù)和預(yù)后良好的關(guān)鍵在于血管再通和隨后再灌注這個(gè)假設(shè)上。此假設(shè)并非絕對(duì)正確，少數(shù)軟腦膜側(cè)枝循環(huán)代償很好的患者即使沒有再通，損傷很小，臨床恢復(fù)也比較好，不過大部分腦缺血患者只有通過再通和再灌注才能預(yù)后較好。重要的是與冠狀動(dòng)脈無再流現(xiàn)象類似，再通后（動(dòng)脈閉塞的部位血流恢復(fù)）血管造影顯示終末血管或是相應(yīng)支配組織再灌注不充足。在一些臨床試驗(yàn)和病例中缺少如何界定再通和再灌注，尤其沒有中心專家利用已經(jīng)確定的方法閱讀血管成像。此外，雖然進(jìn)行再通和再灌注，腦組織也可能因?yàn)槿毖�的時(shí)間和嚴(yán)重程度已經(jīng)造成了不可逆的損傷。卒中后的再灌注可能是有害，因?yàn)樵谠俟嘧⒈壤龘p傷和再灌注性出血下會(huì)產(chǎn)生一系列有害生化過程，藥物、造影劑、再通和再灌注也造成損害，因此，較高的再通和再灌注比例并不能證明具有較好的臨床療效。

為了闡明這個(gè)問題，本文回顧了關(guān)于再通和再灌注比例。動(dòng)脈治療風(fēng)險(xiǎn)、靜脈治療風(fēng)險(xiǎn)、半影成像學(xué)在患者選擇中的作用，以及基于這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論。

再通比例

在所有血管造影評(píng)估再通，應(yīng)用動(dòng)脈治療的前驅(qū)劑量遞增試驗(yàn)中，小劑量靜脈rt-PA用于許多患者，Mori等報(bào)道，發(fā)生在6小時(shí)以內(nèi)的卒中，使用40~60mg度替普酶（一種雙鏈rt-PA）1小時(shí)后，在19例前循環(huán)閉塞患者中再通比例約為47%。t-PA急性粗重研究機(jī)構(gòu)評(píng)估了有腦血管造影患者，并對(duì)8小時(shí)急性卒中患者使用多種劑量的度替普酶（不使用快速灌注），在1小時(shí)再灌注后，血管造影公開評(píng)估了再灌注情況，再通率及未完成頻率在表1上列出。

在國家神經(jīng)疾病劑量遞增預(yù)實(shí)驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)中，靜脈內(nèi)應(yīng)用阿替普賽（一種單鏈rt-PA ）治療大腦中動(dòng)脈閉塞的再通反應(yīng)的數(shù)據(jù)也是不完善。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和近端大腦中動(dòng)脈閉塞的卒中預(yù)試驗(yàn)的國家研究機(jī)構(gòu)中，18位中的14位患者靜脈治療后2天內(nèi)進(jìn)行腦血管成像檢查，9位血管造影顯示MCA的M1段閉塞，7位患者MCA更遠(yuǎn)端部分閉塞，表明不同劑量rt-PA 治療后仍有閉塞大血管的再通不完全。需要謹(jǐn)慎采用靜脈t-PA 數(shù)據(jù)，因?yàn)樵S多患者給予很低劑量的藥物以及血管成像的選擇存在偏倚。

在隨后的隨機(jī)國家神經(jīng)疾病和卒中rt-PA 試驗(yàn)研究里，0.9mg/kg的rt-PA 與安慰劑比較，并沒有進(jìn)行常規(guī)血管造影。79位患者CT顯示大腦中動(dòng)脈高密度影，這對(duì)于大腦中動(dòng)脈閉塞診斷具有特異性但靈敏度不高，治療組37位患者rt-PA 治療后的24小時(shí)內(nèi)這一征象消失，高于42例安慰劑組患者（分別為38%和42%，P=0.03）。在rt-PA 治療組中，24小時(shí)的梗塞體積在這一征象消失的患者中更小（P=0.004）。

應(yīng)用TCD監(jiān)測再通的研究報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈用rt-PA 再通的比例高達(dá)70%。rt-PA 灌注1小時(shí)后和灌注2~3小時(shí)后腦血流超聲數(shù)據(jù)表明，在5~8分鐘血漿半衰期后，rt-PA 在纖維蛋白閉塞處繼續(xù)發(fā)揮作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前的研究也證明具有延長的溶栓效應(yīng)，提示rt-PA 效能可達(dá)6小時(shí)。TCD超聲研究發(fā)現(xiàn)6小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)rt-PA 的再通效果與動(dòng)脈血栓治療相當(dāng)，第一階段的四個(gè)研究對(duì)使用了靜脈溶栓治療的64名患者采用了后期CT血管造影或是24小時(shí)TCD跟蹤檢測，這些患者都是顱內(nèi)ICA或MCA的閉塞。在64位患者中，有36位是完全再通（56.3%），更近端閉塞再通的比例下降不明顯：68.4%（M2 MCA）、53.1%（M1 MCA）和46.2%（頸內(nèi)動(dòng)脈末端）。DEFUSE報(bào)道24位患者中有37.5%完全再通，這些患者MRA顯示M1段閉塞，使用靜脈t-PA 治療后有4%不完全再通，15位患者ICA和M1段閉塞中有13%完全再通，28.5%部分再通。

由于擔(dān)心靜脈rt-PA 對(duì)中等嚴(yán)重卒中再通效果不理想，有研究探討了低劑量靜脈應(yīng)用rt-PA 并隨后進(jìn)行動(dòng)脈成像和潛在動(dòng)脈rt-PA 聯(lián)合治療。這種方法引起關(guān)注的原因在于一個(gè)研究，實(shí)驗(yàn)對(duì)象在126分鐘時(shí)采靜脈rt-PA 治療，隨后210分鐘內(nèi)采用動(dòng)脈rt-PA 治療，其中54位患者（56%）的改良Rankin評(píng)分中達(dá)0~2分。

隨后IMS I和II多中心靜脈-動(dòng)脈治療的試驗(yàn)沒有能達(dá)到和動(dòng)脈治療療效相同效果，與國家神經(jīng)疾病和卒中rt-PA 卒中試驗(yàn)組織治療的90分鐘相比，IMS I和II多中心研究的中位數(shù)治療時(shí)間為140分鐘。然而，在3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行動(dòng)脈治療，并進(jìn)行聯(lián)合治療的患者，療效優(yōu)于過去rt-PA 治療的年齡和疾病嚴(yán)重程度相仿的患者（圖1）。聯(lián)合治療患者的動(dòng)脈治療開始時(shí)間在發(fā)病后3~5小時(shí)，該方法與過去國家神經(jīng)疾病和卒中試驗(yàn)中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)使用rt-PA 治療的患者達(dá)到相同效果。考慮到治療時(shí)間和rt-PA 治療效果之間的關(guān)系，與單一的rt-PA 治療相比，聯(lián)合靜脈應(yīng)用-動(dòng)脈治療治療具有快速有效的優(yōu)點(diǎn)。

（mRankin 0~2分鐘結(jié)果根據(jù)IMS前登記、IMS I和IMS II中至動(dòng)脈治療的時(shí)間（各型柱狀圖）來描繪。對(duì)于NIH卒中評(píng)分10分或以上，小于81歲以及在3小時(shí)后進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)治療的患者，多中心靜脈-動(dòng)脈試驗(yàn)中mRankin 0~2分結(jié)果與那些在NINDS rt-PA 試驗(yàn)中具有相似年齡和卒中嚴(yán)重程度、3小時(shí)內(nèi)采用靜脈rt-PA 治療的患者的結(jié)果沒有明顯的差異（如白柱狀圖所描繪）。IA=動(dòng)脈內(nèi)；IMS=卒中的干預(yù)管理；mRankin=改良的Rankin評(píng)分；NINDS=國家神經(jīng)疾病與卒中研究所；rt-PA =重組組織型纖溶酶原激活物。）

與優(yōu)化靜脈t-PA 或是小于3小時(shí)聯(lián)合靜脈應(yīng)用-動(dòng)脈治療或是使用安慰劑超過4.5小時(shí)相比，在發(fā)病5~8小時(shí)內(nèi)采用單一動(dòng)脈治療是否療效更佳仍有待研究。對(duì)血管成像顯示ICA和大腦中動(dòng)脈閉塞應(yīng)用動(dòng)脈器械或溶栓藥物TIMI I/II再灌注比例高達(dá)48%~83%，這依賴于動(dòng)脈器械的正確應(yīng)用和人群的選擇，這一數(shù)據(jù)高于那些阻塞部位相似的患者采用靜脈應(yīng)用rt-PA 的再灌注比例。然而，這些患者在3個(gè)月時(shí)應(yīng)用多普勒超聲的Rankin評(píng)分為0~2，低于靜脈應(yīng)用t-PA 試驗(yàn)的患者。對(duì)照試驗(yàn)中再通率和臨床預(yù)后差異再次說明了臨床療效和安全性是臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。

如果在隨機(jī)靜脈應(yīng)用rt-PA 及非隨機(jī)IMS I和II試驗(yàn)中再通時(shí)間非常重要，我們可能贊成大動(dòng)脈閉塞研究對(duì)象采用侵襲性的動(dòng)脈治療方法而非靜脈應(yīng)用rt-PA ，如果患者的治療需要相對(duì)的時(shí)間窗和動(dòng)脈治療并發(fā)癥沒有降低臨床效果，那這一方法無可爭議。盡管這些附加說明不只是假設(shè)，但是動(dòng)脈治療方法存在著時(shí)間延遲和并發(fā)癥增加（表2），通過設(shè)備的不斷更新可改進(jìn)。

進(jìn)一步考慮到靜脈應(yīng)用rt-PA 對(duì)于末端閉塞如M2或更遠(yuǎn)血管能達(dá)到足夠的再通和安全性，而聯(lián)合靜脈-動(dòng)脈rt-PA 治療在限制血管造影并發(fā)癥的情況下，可能更適于更近端的閉塞。IMS III試驗(yàn)將通過梗塞部位分層分析評(píng)估該項(xiàng)方法，因?yàn)橛泻艽蟊壤�的患者在入組前進(jìn)行了基線CT造影。

動(dòng)脈治療方法的風(fēng)險(xiǎn)

許多研究都提到無法將導(dǎo)管插入頭臂血管，這些研究里即使是很有經(jīng)驗(yàn)的血管造影師在操作時(shí)都會(huì)受阻甚至誤使目標(biāo)血管損傷。由于頸內(nèi)動(dòng)脈起始處狹窄或是ICA解剖部位的原因，或是操作失誤導(dǎo)致近端血管扭曲都會(huì)出現(xiàn)閉塞，這些不良事件發(fā)生在所有動(dòng)脈治療試驗(yàn)里（表2），引導(dǎo)微導(dǎo)管操作失誤或再通裝置變化。如果延后發(fā)生，該試驗(yàn)方法的臨床效果就會(huì)減低。在第一步采用動(dòng)脈治療不成功患者中，這將導(dǎo)致治療效果減低，以及推薦在治療窗內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA 治療變得無效。

在應(yīng)用所有器械時(shí)都會(huì)產(chǎn)生再通后的并發(fā)癥，在使用大氣囊導(dǎo)管時(shí)常見導(dǎo)管插入的動(dòng)脈發(fā)生破裂，因此操作受到限制。克服血管支架引起的血管剝離導(dǎo)致的閉塞性和栓塞性效應(yīng)，其增加出血的風(fēng)險(xiǎn)與支架所需的抗血小板藥物治療相關(guān)。閉塞的顱內(nèi)血管在導(dǎo)線或?qū)Ч芗皺C(jī)械血管切除裝置下可能會(huì)發(fā)生穿孔，盡管如果沒有血流，在靜脈治療后不一定會(huì)造成災(zāi)難性的出血，穿孔的發(fā)生往往出現(xiàn)在動(dòng)脈治療的溶栓和抗凝治療之前。由動(dòng)脈治療中液體壓力造成或是造影劑造成的小血管破裂會(huì)導(dǎo)致大面積的軟組織血腫，用動(dòng)脈治療與單用靜脈治療相比，出血的比例稍高。根據(jù)ICH在同樣出血的情況下，沒有證據(jù)表明動(dòng)脈治療比靜脈應(yīng)用rt-PA 安全，由于靜脈應(yīng)用或是動(dòng)脈再灌注治療引起軟組織血腫導(dǎo)致的死亡率達(dá)50%。

在動(dòng)脈治療過程中無關(guān)血管的新血栓并沒有引起注意，在PROACT II中并沒有報(bào)道，MERCI試驗(yàn)中報(bào)道了3例在MCA血管再形成時(shí)，在無聯(lián)系大腦前循環(huán)新血栓，該病例報(bào)道提示在該類裝置下血塊的移動(dòng)是很罕見的。由于中心讀片室沒有對(duì)血管造影片審閱，因此在最初閉塞后末梢新血栓的出現(xiàn)部位不能被認(rèn)為是在先前無關(guān)的區(qū)域，中心讀片室在IMS I和II試驗(yàn)中3例（15%）有頸內(nèi)動(dòng)脈終末處閉塞的患者，對(duì)其發(fā)現(xiàn)了在大腦前動(dòng)脈的A2段或更遠(yuǎn)有新血栓，2/3患者在行另一側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈注射也被證實(shí)與先前ACA區(qū)域梗塞的相一致。

雖然預(yù)計(jì)在動(dòng)脈治療過程中注射造影劑應(yīng)該安全而廣泛采用，但是它們?cè)趧?dòng)脈治療中的安全性卻受到了質(zhì)疑。伴隨著靜脈rt-PA 使用直接進(jìn)入或是閉塞的血栓上注射是增加ICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。靜脈-動(dòng)脈治療和單獨(dú)動(dòng)脈rt-PA 治療病例的第二次登記隊(duì)列中，證實(shí)了微導(dǎo)管注射和ICH及軟組織血腫比例都有類似聯(lián)系，在對(duì)破壞血管屏障上的損害作用還沒有得到解釋，其他研究者還質(zhì)疑了其積累的對(duì)比效應(yīng)，包括CT下靜脈應(yīng)用溶栓的比較，比較鼠MCA再灌注模型后發(fā)現(xiàn)ICH增加，這已經(jīng)進(jìn)行了初步觀察（Aigang Lu，personnal communication，2007）。靜脈應(yīng)用rt-PA 與靜脈造影呈負(fù)相關(guān)這一觀點(diǎn)在卒中中研究較少。在心臟病的文獻(xiàn)里提供的一些小研究提示，造影劑與rt-PA 相結(jié)合是可能減少溶栓的比例。

靜脈溶栓的危險(xiǎn)

靜脈應(yīng)用rt-PA 治療方法，即使在減少劑量下也與有癥狀性ICH有關(guān)，在治療小于3小時(shí)的患者里比例接近3%，非隨機(jī)動(dòng)脈器械試驗(yàn)報(bào)道了與靜脈應(yīng)用rt-PA 隨機(jī)試驗(yàn)相同或是稍高的癥狀性ICH發(fā)生率。此外，在這些試驗(yàn)中溶栓經(jīng)常被用于清除殘留的血塊或是血栓碎片。

半影成像在病例選擇上的作用

靜脈或動(dòng)脈治療選擇病例是基于影像的研究，這點(diǎn)是一直引起關(guān)注但仍未確定。目前MRI和CT圖像錯(cuò)誤的使用在半影成像組織的定義上有其局限性。該局限性包括了：1）灌注圖像無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以及根據(jù)改變的關(guān)鍵灌注可變性的錯(cuò)配范圍標(biāo)記多樣；2）無灌注處由PET證實(shí)，與缺血影關(guān)系不大；3）有觀點(diǎn)認(rèn)為彌散性損傷不總是有對(duì)腦組織的不可逆損害。血管再形成過程使用MRI來選擇病例的理論測試與改進(jìn)臨床療效有關(guān)，這是正在進(jìn)行MR研究的主要目標(biāo)。

在非增強(qiáng)的CT上可疑早期缺血灶的面積，作為不可逆的組織損傷標(biāo)記，其對(duì)于病例的選擇上也有關(guān)鍵作用。通過對(duì)早期缺血灶改變使用ASPECTS半定量尺度測算，我們比較了IMS I患者和過去國家神經(jīng)疾病和卒中rt-PA 卒中研究組織的患者，證明與單用靜脈應(yīng)用治療相比，CT掃描一致（ASPECTS＞7）的患者應(yīng)用靜脈-動(dòng)脈治療效果較好（13%有效果），Rankin評(píng)分為0~2（圖2），PROACT-2研究中有類似的結(jié)果。這個(gè)結(jié)果預(yù)計(jì)在IMS II試驗(yàn)中得到證實(shí)。

（基線ASPECTS分?jǐn)?shù)大于7的IMS I患者（IV-IA tPA）90天mRs結(jié)果。對(duì)照組是NINDS rt-PA 卒中試驗(yàn)中rt-PA 和安慰劑治療、基線ASPECTS分?jǐn)?shù)＞7的患者。IA=動(dòng)脈內(nèi)；IMS=卒中的干預(yù)管理；mRankin=改良的Rankin評(píng)分；NINDS=國家神經(jīng)疾病與卒中研究所；rt-PA =重組組織型纖溶酶原激活物。）

討論

治療必須及時(shí)和安全。與動(dòng)脈治療方法相比，靜脈應(yīng)用rt-PA 治療有助于減低大動(dòng)脈閉塞再通的速度。相反，研究認(rèn)為動(dòng)脈治療有高再通率，但是受到了再灌注時(shí)間制約而很少應(yīng)用，甚至在大部分血管閉塞都不能應(yīng)用。由于操作上延擱和風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)脈治療受阻，雖然靜脈-動(dòng)脈聯(lián)合治療被認(rèn)為可發(fā)揮兩者優(yōu)點(diǎn)，但是與單用靜脈治療，聯(lián)合治療必須及時(shí)進(jìn)行。對(duì)于急性腦卒中患者動(dòng)脈治療方法在有或沒有靜脈t-PA 的情況下比較單獨(dú)靜脈應(yīng)用t-PA 更有效，但在臨床實(shí)際操作有困難，因此只有少數(shù)靜脈應(yīng)用t-PA 得到FDA的批準(zhǔn)。

在缺血性卒中患者采用靜脈、動(dòng)脈治療和聯(lián)合治療的決策，依據(jù)目前的資料可作出合理的決定？或者依據(jù)目前數(shù)據(jù)能確定特點(diǎn)患者的治療方案和合適治療？我們認(rèn)為第一個(gè)問題答案是肯定的，而第二個(gè)答案則否定。因此問題不明確，就需要進(jìn)行權(quán)衡。在這種情況下，可將患者隨機(jī)分組進(jìn)入靜脈應(yīng)用rt-PA 治療或經(jīng)靜脈治療后進(jìn)行經(jīng)動(dòng)脈干預(yù)，同時(shí)將新的干預(yù)措施納入試驗(yàn)，這才是合理恰當(dāng)?shù)难芯糠椒ā?/span>（來源：《腦血管再通治療策略的權(quán)衡》 神經(jīng)病學(xué)中文版 2010年8月 第4卷 第2期 劉佳譯；周涌濤 校）

TAG：腦血管病 腦血管 卒中