金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療原發(fā)性帕金森病

    帕金森病（Pakinson’s disease，PD）是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。多發(fā)于中老年，65歲以上人群中患病率大約為1%。L-多巴的替代療法是目前治療帕金森病長期的主要手段，但應(yīng)用多巴制劑治療后必然出現(xiàn)療效減退和多巴長期治療并發(fā)癥，如異動(dòng)癥（dyskinesias）、“開關(guān)”現(xiàn)象、劑末效應(yīng)等。內(nèi)源性多巴胺減少；藥物和疾病使多巴胺受體逐步變性。造成對(duì)多巴胺的不敏感可能是長期服用左旋多巴制劑后療效減退的原因。或與長期應(yīng)用多巴制劑后引起突觸后受體功能的改變有關(guān)。因此必須繼續(xù)尋找其他更好的療法。盡管各種多巴胺能受體激動(dòng)劑如溴隱亭、培高利特和立體導(dǎo)向手術(shù)（如Pallidotonty 和STN 等深部電刺激）可解決部分上述問題，但均有各自的局限性（如受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)和手術(shù)費(fèi)用昂貴）。 
  
    所以我們應(yīng)用金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療原發(fā)性PD。現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)告如下。
 
材料和方法病 
    病例入選標(biāo)準(zhǔn) 
    1.原發(fā)性帕金森病　凡30～75 歲出現(xiàn)原因不明的、數(shù)月和數(shù)年逐漸進(jìn)行加重的下述癥狀的患者（其中以1、2、3、條為主要）：①運(yùn)動(dòng)徐緩；②震顫；③強(qiáng)直；④特殊姿勢(shì)；⑤慌張步態(tài)；⑥面部活動(dòng)減少或面具臉；⑦構(gòu)音障礙；⑧面部皮脂溢出或流涎。 
 
    2.應(yīng)用復(fù)方左旋多巴治療中合并有下列狀況：①療效減退；②嚴(yán)重癥狀波動(dòng)、劑末現(xiàn)象、“開關(guān)”現(xiàn)象。
3.Hoehn and yahr評(píng)分，Ⅱ～Ⅳ級(jí)。 
  
    排除標(biāo)準(zhǔn)　有下述情況之一均不能入選：①感染腦炎后、慢病毒；②藥物、鎮(zhèn)靜劑：利血平、酚噻嗪類、丁酰苯喹嗪、α-甲基多巴、鋰劑、氟苯桂嗪、腦益嗪等； ③毒物：CO、CO2 、錳、汞、甲醇、乙醇、氰化物；④ 血管性：多發(fā)性梗死、低血壓性休克；⑤ 拳擊性腦病； ⑥其他疾病：甲亢、甲減、肝腦變性、腦瘤、正常顱壓性腦積水、中腦空洞癥、亨廷頓（Huntington）、舞蹈病、威爾森（Wilson）病、橄欖橋腦小腦變性、脊髓小腦變性、家族性基底節(jié)鈣化、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、進(jìn)行性核上性麻痹、夏伊-德雷格（Shy-Drager）綜合征、黑質(zhì)紋狀體變性、皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性等； ⑦精神分裂癥或其他重癥精神病（如憂郁癥等）； ⑧嚴(yán)重心肝腎等臟器器質(zhì)性損害者；⑨對(duì)本藥過敏者；⑩懷孕或哺乳期婦女；○11神經(jīng)系統(tǒng)體檢無下列體癥：偏癱（左、右）、偏身感覺障礙（左、右）、病理反射（左、右）、上視困難、智能減退；○12CT/或MR無下列表現(xiàn)：基底節(jié)鈣化、明顯基節(jié)區(qū)腔隙性梗死、腦白質(zhì)異常；○13經(jīng)手術(shù)或γ刀治療無效者。 
  
    病例選擇　本研究選取50 例原發(fā)性帕金森病患者。治療組：26 例（男16 例、女10 例）； 平均年齡（62.54±10.26）歲；平均病程（7.65 ±3.29）年。對(duì)照組：24 例（男15 例，女9 例）；平均年齡（60.33 ±10.26）歲；平均病程為（8.67 ±4.41）年。全部病例在門診與住院病例中收集。    
  
    衛(wèi)生部制定（1989）神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則中“抗帕金森病藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的10 大癥狀”評(píng)分法。帕金森病嚴(yán)重度評(píng)分（改良Webester）評(píng)分10～23 分。治療組26 例為（15.38 ±3.20）分。對(duì)照組24 例為（15.88 ±3.37）分。 
  
    50例帕金森病Hoehn and Yahr 評(píng)分：Ⅱ級(jí)為8 例（16 %）、Ⅲ級(jí)為32 例（64 %）、Ⅳ 級(jí)為10 例（20 %）。司來吉蘭26 例治療組中Ⅱ 級(jí)為3 例（11.5 %）、Ⅲ 級(jí)為17 例（65.4 %）、Ⅳ 級(jí)為6 例（23.1 %）。對(duì)照組24 例中Ⅱ 級(jí)為5 例（20.1 %），Ⅲ 級(jí)為15 例（62.5 %），Ⅳ 級(jí)為4 例（17.4 %）。
   
    藥品和服藥方法　50例帕金森病患者采用多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在原治療方案復(fù)方多巴劑量不變基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）成為治療組或司來吉蘭空白片劑成為對(duì)照組。驗(yàn)證藥品與對(duì)照空白藥品。要求兩者外形、色澤、重量及密封的外包裝均保持一致。藥品由南京思科藥業(yè)有限公司提供，由公司按隨機(jī)表統(tǒng)一編碼，內(nèi)容對(duì)各臨床單位和受試對(duì)象保密，實(shí)行盲法觀察。 
  
    驗(yàn)證組在原治療方案復(fù)方多巴劑量不變基礎(chǔ)上隨機(jī)加用金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）5mg/片或司來吉蘭空白片，第1～3天2.5 mg.•d-1（半片），如無不良反應(yīng)，第4～7天5 mg.•d-1分早、中午2 次服用，第8 天開始7.5 mg.•d-1，分早、中午2 次服用，效果不佳可適當(dāng)增加劑量，但不超過10 mg•.d-1 。療程8 周。 
  
    療效評(píng)定　參照衛(wèi)生部制定（1989）的“神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則”中“抗帕金森病藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”的10大癥狀評(píng)分法評(píng)分。10大癥狀為雙手動(dòng)作減少（包括書寫）、強(qiáng)直、姿勢(shì)、行走時(shí)上肢擺動(dòng)、步態(tài)、震顫、面容、坐和起立運(yùn)動(dòng)、言語、自我照顧。每一癥狀均有實(shí)施細(xì)則。每一癥狀分為4 級(jí)：即正常（0分），輕度不正常（1分），中度不正常（2分）和重度不正常（3分）。如“自我照顧癥狀”：0為無障礙；1 為能自我照料及獨(dú)立生活，各種活動(dòng)減慢，但尚能勝任工作；2 為活動(dòng)明顯緩慢，有些動(dòng)作要幫助，如床上翻身、起立等；3為不能照料自己、生活不能自理。 
  
    疾病嚴(yán)重度　用藥前后根據(jù)10 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)檢查得出一定的分?jǐn)?shù)，最后把10 大癥狀的分?jǐn)?shù)相加，在10 分以下者為輕度病人，在10～20 分者屬中度病人，在21～30 分者屬重度病人。
 
療效按下列公式計(jì)算

    顯效：服藥后分?jǐn)?shù)減少在原來評(píng)分的61 % 以上。有效：服藥后分?jǐn)?shù)減少在原來評(píng)分的31 %～60 %。無效：服藥后分?jǐn)?shù)減少在原來評(píng)分的30 % 以下（包括30 %）。 
 
    試驗(yàn)前和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)每位患者均作血壓、心率、心律、EKG 記錄并了解精神表現(xiàn)及胃腸道情況，化驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能（ALP）、腎功能（Cr、BUN）。試驗(yàn)中定期隨訪記錄用藥劑量、癥狀、體征情況，對(duì)藥物有否不良反應(yīng)等。 
  
    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理　臨床驗(yàn)證結(jié)束后，將臨床資料匯總，再破盲整理，各測(cè)量值均經(jīng)①試驗(yàn)前后自身療效對(duì)比，并作分析； ②組間療效對(duì)比；③不良反應(yīng)χ2 法或療效未測(cè)量差值的t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間對(duì)比統(tǒng)計(jì)。上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)用微機(jī)POMS 軟件處理。
 
結(jié)果 
    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）治療后臨床癥狀和體癥改善　（與對(duì)照組比較明顯好轉(zhuǎn)）26例帕金森病的司來吉蘭治療組，用藥前平均分為15.4±3.2，用藥后平均分為11.1±3.8。兩者比較有明顯好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)得分為4.44±3.8。患者經(jīng)司來吉蘭治療后癥狀、體征好轉(zhuǎn)（P < 0.0001）。 
  
    24例用安慰劑的對(duì)照組患者，治療前平均得分為15.9±3.4，用藥后平均得分為14.3 ±3.3，安慰劑治療前后比較也有好轉(zhuǎn)（P < 0.000 5），兩者比較，臨床和體征好轉(zhuǎn)為1.71±1.70。 
  
    盡管治療組和安慰劑組治療均有好轉(zhuǎn)，但用金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）的治療組好轉(zhuǎn)評(píng)分為（4.44±3.38）分，安慰劑組好轉(zhuǎn)平分為（1.71±1.70）分。金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）治療組癥狀和體征改善，比對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯（P = 0.0019）。 
  
    按療效計(jì)算公式分析結(jié)果看，金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療帕金森病有效　金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）治療組26 例帕金森病療效分析：顯效1 例（3.8 %），有效13 例（50 %），無效12 例（46.2 %）。總有效率（顯效+有效）為53.8 % 14例。 
   
    對(duì)照組中安慰劑治療24 例帕金森病均為無效。 
  
    帕金森病10 項(xiàng)癥狀的治療評(píng)分結(jié)果　金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療對(duì)雙手動(dòng)作減少、強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)、行走時(shí)上肢擺動(dòng)、震顫、面容、坐和起立運(yùn)動(dòng)、自我照顧9 項(xiàng)癥狀或體征均有明顯改善，大部P < 0.01，僅坐和起立運(yùn)動(dòng)P < 0.05 。但是金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療對(duì)患者的言語情況無改善（P > 0.05，表1）。 
 

    對(duì)照組中僅有雙手動(dòng)作、強(qiáng)直、震顫等3 項(xiàng)癥狀或體征有改善，未見金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加用藥后癥狀和體征的廣泛改善。與治療組對(duì)應(yīng)癥狀比較，對(duì)照組癥狀改善程度差于司來吉蘭添加治療組，P 均> 0.05（表1）。

    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療帕金森病患者的疾病嚴(yán)重度明顯減輕　按帕金森病嚴(yán)重度評(píng)分分析。司來吉蘭治療組受試的26 例患者治療前：中度病人24 例，重度病人2 例。治療后屬輕度病人10 例，中度病人15 例，重度病人1 例。輕度病例增多，重度病例減少。 
  
    24 例對(duì)照組帕金森病嚴(yán)重度評(píng)分改變不大。治療前屬中度病人21 例，重度病人3 例，治療后屬中度病人22 例，重度病人1 例，輕度病人1 例。患者疾病嚴(yán)重程度無明顯改善。 
  
    不良反應(yīng)：26 例服金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）的帕金森病患者中口干2 例，便秘加重1 例，失眠1 例，一過性頭暈1 例，服藥后第1 天雙下肢麻木1 例。 
  
    血和尿常規(guī)、肝轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐和尿素氮均無異常，無直立性低血壓。心電圖無異常。
 
討論和結(jié)論 
    晚期帕金森病長期試用左旋多巴類制劑，常出現(xiàn)療效減退和長期多巴治療綜合征，包括運(yùn)動(dòng)不良、癥狀波動(dòng)，劑末現(xiàn)象，開關(guān)現(xiàn)象等。目前應(yīng)用兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，如Tolcapone和Entacapone。前者抑制腦內(nèi)和腦外（腸道和肝）的COMT；后者抑制腦外的COMT。使多巴胺降解減少，從而相對(duì)增加腦內(nèi)多巴胺含量，使晚期帕金森病癥狀改善。但Tolcapone有嚴(yán)重肝臟毒性，不能在國內(nèi)銷售，Entacopane也未廣泛應(yīng)用。 
  
    為此我們應(yīng)用上海中國科學(xué)院藥物研究所和南京思科藥業(yè)有限公司共同研制的金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療晚期帕金森病患者。 
  
    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）是限速酶（MAO-B）的抑制劑，能抑制腦內(nèi)多巴胺降解過程中的MAO-B，使腦內(nèi)多巴胺增加，減少高香草酸的產(chǎn)生以達(dá)到治療帕金森病的目的，這個(gè)治療抑制十分類似Tolcapone 的機(jī)制（圖1）。 

    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）雙盲、對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)，添加治療晚期帕金森病達(dá)到滿意療效。 
  
    26例帕金森病的司來吉蘭添加治療后，評(píng)分好轉(zhuǎn)（4.44±3.38）分，安慰劑組僅好轉(zhuǎn)（1.71±1.70）分。治療組明顯好于對(duì)照組P < 0.01。 
  
    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）對(duì)于改善晚期帕金森病的雙手功作，強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)、行走時(shí)上肢擺動(dòng)、面具臉、坐和起立運(yùn)動(dòng)、生活自理等9項(xiàng)癥狀和體征得到明顯改善，但言語改善不明顯。 
  
    金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療的帕金森病患者的疾病嚴(yán)重度也明顯減輕。 
  
    試驗(yàn)中無明顯不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)。所以金思平（國產(chǎn)鹽酸司來吉蘭片）添加治療晚期帕金森病中安全可靠。

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