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陸菊明　

    　2 型糖尿病（ T2DM） 發病和進展的一個重要原因是胰島功能進行性衰退，包括β細胞胰島素分泌缺陷和α 細胞胰高血糖素分泌增加造成的胰島素與胰高血糖素比例失調。對于許多T2DM 患者，單藥口服治療不能維持血糖控制目標。由胃腸道細胞分泌的腸促胰素包括胰高糖素樣肽-1（ GLP-1） 和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（ GIP） ，可以調節胰島細胞功能，增強葡萄糖刺激的胰島素分泌、增加胰島素合成并增強葡萄糖介導的胰腺α 細胞的胰高糖素釋放的抑制，改善胃排空和增加飽腹感。由于GLP-1 和GIP 可被二肽基肽酶（ DPP-4）

　　快速降解，抑制DPP-4 酶從而延長內源性GLP-1和GIP 持續作用時間作為藥物開發的新靶點被人們所重視。由此，基于調節α 和β 細胞功能的一種新型機制的降糖藥物---DPP-4 抑制劑應運而生。沙格列汀（ saxagliptin） 即是一種DPP-4 抑制劑（ 其結構式見圖1） 。

　　2009 年6 月，歐洲藥品評價局（ EMEA） 的人用藥品委員會（ CHMP） 批準沙格列汀與二甲雙胍、噻唑烷二酮（ TZD） 或磺脲類聯合治療T2DM。推薦劑量為5 mg，qd。7 月31 日，沙格列汀獲美國食品藥品管理局（ FDA） 批準上市。10 月，在歐洲獲得上市批準。2011 年5 月17 日，在中國獲得上市批準（ 商品名： 安立澤，Onglyza） ，具有單藥治療和與二甲雙胍聯合治療的雙適應癥，用于治療T2DM。

　　1 作用機制

　　GLP-1 和GIP 是兩種重要的腸促胰素，在食物中營養物質的刺激下分泌釋放入血液，通過葡萄糖依賴性方式促胰島素分泌，調節血糖穩態。GLP-1具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，其促胰島素分泌作用在血糖濃度升高時出現，血糖濃度恢復正常則消失。同時，GLP-1 還可促進β 細胞增殖，抑制其凋亡，增加胰島素合成、改善β 細胞功能。然而，體內產生的活性GLP-1 半衰期僅為1. 5 ～ 2 min，其氨基末端前兩個氨基酸可被DPP-4 快速裂解而失去促胰島素分泌活性，使得內源性活性GLP-1 無法在體內達到治療濃度。

　　沙格列汀是一種強效、選擇性DPP-4 抑制劑，可特異性延長對DPP-4 酶的抑制，從而延長內源性GLP-1 和GIP 持續作用時間，降低血糖。

　　2 藥效學

　　在T2DM 患者中，沙格列汀抑制DPP-4 酶活性長達24 h。在口服葡萄糖或進餐后，沙格列汀對DPP-4 酶的抑制作用導致GLP-1 和GIP 的活性水平增加2 ～ 3 倍，并且能降低胰高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加胰腺β 細胞分泌胰島素。

　　3 藥代動力學

　　已確定了沙格列汀在健康受試者（ 劑量100 ～400 mg） 和T2DM 患者（ 2. 5 ～ 50 mg） 體內的藥代動力學特征。沙格列汀的血漿濃度具有劑量比例性，且對于研究的兩種人群，其藥代動力學參數相似。達到最大血漿藥物濃度的時間（ Tmax） 為＜2 h，且計算的平均半衰期為2. 2 ～ 3. 8 h。進一步研究已證明與年輕受試者（ 18 ～ 40 歲） 相比，老年受試

　　者（ ≥65 歲） 在接受單劑量為10 mg 的沙格列汀后，沙格列汀血漿濃度的升高不到2 倍。因此不需要根據年齡調整沙格列汀的劑量。

　　約70%的沙格列汀可在尿液中回收，表明在口服給藥后沙格列汀可被廣泛吸收。沙格列汀可通過代謝（ 21% ～ 52% 的給藥劑量以主要代謝產物形式在尿液中回收）和腎臟排泄（ 12% ～ 29% 給藥劑量以母藥形式在尿液中回收） 途徑清除。近期有一項研究評價了腎功能不全和血液透析對沙格列汀藥代動力學的影響。在該研究中，腎功能不全程度并不影響沙格列汀或其主要代謝產物的Cmax。對于輕度腎功能不全受試者，沙格列汀及其主要代謝產物的曲線下面積（ AUC） 均值分別是腎功能正常受試者的1. 2 倍和1. 7 倍； 對于中度腎功能不全受試者，AUC 值分別是腎功能正常受試者的1. 4 倍和2. 9 倍； 在重度腎功能不全受試者體內的相應值分別達2. 1 倍和4. 5 倍。4 h 的血液透析可去除沙格列汀劑量的23%。目前正在開展更大規模的研究，以全面評價不同程度的腎功能不全時使用沙格列汀的療效和安全性。

　　4 臨床療效

　　在全面的臨床試驗計劃中對沙格列汀的降糖療效進行了評價，包括4 000 多例T2DM 患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。在一項為期12 周的Ⅱ期研究中，患者隨機接受沙格列汀（ 2. 5 ～ 40 mg·d － 1 ） 或安慰劑。結果與安慰劑組相比，沙格列汀各劑量組HbA1c 均值自基線的下降均顯著增加。一項24 周的Ⅲ期研究中，未經治療的患者接受不同劑量的沙格列（ 2. 5 ～ 10 mg） 單藥治療。結果與安慰劑相比，沙格列汀各劑量組HbA1c 水平均明顯降低。沙格列汀組中，達到HbA1c ＜ 7. 0% 的患者比例為35% ～41%，而安慰劑組僅為24%。沙格列汀5 或10mg·d － 1 組的與二甲雙胍（ 500 ～ 2 000 mg·d － 1 ） 聯合用藥時HbA1c 自基線的下降顯著高于其他單一治療組。對單用二甲雙胍（ 1 500 ～ 2 550 mg·d － 1 ）血糖控制不佳的T2DM 患者，加用沙格列汀（ 2. 5，5或10 mg·d － 1 ） 時血糖的控制均顯著優于安慰劑。沙格列汀組在治療24 周后達到HbA1c ＜ 7. 0%的患者比例（ 2. 5 mg 組： 37%; 5 mg 組： 44%; 10 mg 組：44%） 高于安慰劑組（ 17%; P ＜0. 000 1）。

　　一項為期52 周的隨機對照試驗，患者接受穩定劑量的二甲雙胍治療（ ≥1 500 mg·d － 1 ） ，隨機分組，并接受沙格列汀5 mg·d － 1 或格列吡嗪5 ～ 20 mg·d － 1 （ 根據需要給藥劑量逐步增加） 。結果與基線水平相比，沙格列汀組與格列吡嗪組校正的HbA1c 變化均值分別為－ 0. 74%和－ 0. 80%。沙格列汀聯合二甲雙胍療效不劣于格列吡嗪聯合二甲雙胍。一項涉及768 例患者的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，沙格列汀聯合格列本脲組比格列本脲增量組更有效。在另一項Ⅲ期試驗中，565 例接受穩定劑量的TZD 單藥治療（ 吡格列酮或羅格列酮） ，與安慰劑相比，加用劑量為2. 5 或5 mg·d － 1 的沙格列汀可顯著降低HbA1c（ P ＜ 0. 013）。見表1。

　　5 不良反應

　　沙格列汀耐受性良好。在一項Ⅰ期研究中，給予T2DM 患者2 周50 mg（ 推薦治療劑量的10 倍）的沙格列汀。結果未發現與劑量相關的不良反應或實驗室異常（ 包括對校正的QT 間期的影響作用）。在評價沙格列汀的Ⅲ期試驗中報告最多的不良反應為頭痛、上呼吸道感染及泌尿系感染。沙格列汀無論作為聯合治療或單藥治療時，不良反應特征均相似。尤其是在聯合治療研究中，沙格列汀和安慰劑的不良反應發生率相近。

　　5. 1 低血糖在Ⅲ期隨機對照試驗中，在作為聯合治療評價時，應用沙格列汀治療時的低血糖發生率較低，且與安慰劑相近。在與二甲雙胍聯合治療時，沙格列汀（ 2. 5 ～ 10 mg·d － 1 ） 組有0. 5% 的患者、安慰劑組有0. 6% 的患者出現確認的低血糖（ 血糖濃度≤ 2. 8 mmol·L － 1 ; ≤50 mg·dL － 1 ）。沙格列汀聯合二甲雙胍治療的患者，在52 周內至少出現一次

　　低血糖的患者比例為3. 0%，而對照組格列吡嗪與二甲雙胍聯合治療的患者比例為36. 3%，兩組差異具有顯著性（ P ＜ 0. 000 1）。對于應用穩定劑量的TZDs 進行治療的患者，加用劑量為2. 5 或5 mg·d － 1的沙格列汀時，分別有4. 1% 和2. 7% 的患者報告出現低血糖事件，而安慰劑組為3. 8%。未治療的T2DM 患者，應用沙格列汀（ 10 mg·

　　d － 1 ） 、二甲雙胍（ 500 ～ 2 000 mg·d － 1 ） 或聯合上述兩種藥物治療時，分別有1. 5%，4. 0%和3. 5%的患者報告出現低血糖事件。在Ⅱ期研究中，未經治療的患者應用沙格列汀單藥治療（ 2. 5 ～ 40 mg·d － 1 ） 沒有確認的低血糖病例。

　　5. 2 心血管事件回顧性分析納入8 項Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗，包括1 項為期12 周、給藥劑量范圍為2. 5 ～ 100 mg·d － 1 的Ⅱ期試驗，6 項相似設計的Ⅲ期試驗（ 單藥治療試驗2 項，在二甲雙胍、格列本脲和噻唑烷二酮的基礎上聯合治療各1 項以及與二甲雙胍起始聯合用藥的研究1項） 及1 項作用機制（ 高血糖鉗夾試驗） 研究。共計包括4 607 例患者，隨機分組，其中沙格列汀組（ 2. 5 ～ 100 mg·d － 1 ） 3 356 例，對照組1 251 例（ 安慰劑656 例，二甲雙胍組328 例，劑量遞增的格列本脲組267 例） 。結果有61 例患者（ 其中沙格列汀組38 例（ 1. 1%） ，對照組23 例（ 1. 8%） 出現心血管事件， 41 例患者出現心血管（ CV） 死亡/心肌梗死（ MI） /卒中事件，其中沙格列汀組23 例（ 0. 7%） ，對照組18 例（ 1. 4%） （ 95% 置信區間［CI］為0. 44［0. 24 ～ 0. 82］） 。沙格列汀組和對照組CV 死亡、MI 和卒中的組成比例分別為： 7 例（ 0. 2%） vs 10 例（ 0. 8%） ，8 例（ 0. 2%） vs 8 例（ 0. 6%） 和11 例（ 0. 3%） vs 5 例（ 0. 4%） 。在廣泛開展的藥物研發計劃中，隨機分配入沙格列汀組的患者CV 死亡/MI /卒中風險未增加。盡管本項系統回顧分析具有局限性，但得出的數據支持應用沙格列汀治療有潛在的CV 事件減少（ 見圖2） 。

　　6 對體重的影響

　　對于未經治療的T2DM 患者，5或10 mg·d －1的沙格列汀與二甲雙胍聯合治療的研究中，體重自基線至第24 周的改變均值分別下降達1. 8 和1. 4 kg，而沙格列汀10 mg·d － 1 單藥治療和二甲雙胍單藥治療的體重自基線下降的平均值分別為1. 1 和1. 6kg。在沙格列汀與二甲雙胍聯合治療的Ⅲ期研究中，劑量為2. 5，5 和10 mg·d － 1 的沙格列汀治療后，體重自基線至第24 周的改變均值分別下降達1. 43，0. 87 和0. 53 kg，而安慰劑組的體重下降為0. 92 kg。沙格列汀聯合二甲雙胍治療的患者體重平均下降1. 1 kg，而格列吡嗪與二甲雙胍聯合治療的患者體重平均上升1. 1 kg，差異具有顯著性（ P ＜

　　0. 000 1）。格列本脲聯合沙格列汀（ 2. 5 或5 mg·d － 1 ） 與格列本脲劑量遞增組相比（ 由7. 5 上調至10mg·d － 1 ） ，聯合沙格列汀組患者的平均體重增加（ 劑量為2. 5 和5 mg 時分別增加0. 7 和0. 8 kg） 顯著高于格列本脲組（ 0. 3 kg）。接受TZD 治療的患者聯合應用沙格列汀（ 2. 5 或5 mg·d － 1 ） 的研究中也得到相似的結果； 聯合應用2. 5 或5. 0 mg·d － 1 的沙格列汀治療組中體重增加均值分別為1. 3 和1. 4 kg，

　　而TZD 組的患者的體重增加為0. 9 kg。

　　7 藥物相互作用

　　沙格列汀主要經肝臟細胞色素P450 同工酶CYP3A4 /5 代謝。許多研究已證實在與二甲雙胍、吡格列酮、格列本脲、辛伐他汀或地高辛同時給藥時，沙格列汀的藥代動力學特征并未改變。此外，沙格列汀對上述藥物的血漿濃度不具有臨床相關的不良影響。因此，同時應用時不需要劑量調節。但與酮康唑或地爾硫（ CYP3A4 /5 強抑制劑） 同時用藥時，會引起沙格列汀血漿濃度的升高，因而可能需要調整劑量。

　　根據目前美國糖尿病協會和歐洲糖尿病協會的糖尿病治療指導原則，T2DM 患者的一線治療藥物為二甲雙胍，逐漸遞增至最大耐受劑量，以達到HbA1c ≤ 7. 0%。如果未達到上述目標，認為需要給予聯合治療。目前主要的聯合治療藥物為磺脲類、TZDs 或艾塞那肽。盡管已證實上述藥物具有重要的降血糖作用，但磺脲類和TZDs 可能與體重增長相關，且磺脲類可能引起低血糖。艾塞那肽需要每天注射給藥兩次，并可能與惡心的高發生率相關。另一種選擇是聯合一種DPP-4 抑制劑。在與二甲雙胍聯合應用時，沙格列汀可顯著降低HbA1c 和空腹血糖（ FPG） ，同時對體重無影響，且低血糖的發生率較低。不能耐受二甲雙胍的患者，磺脲類或TZD 可能作為初始的藥物治療。對于上述患者，加用沙格列汀治療耐受性良好，還可顯著改善血糖控制。

　　目前，DPP-4 抑制劑已被國際糖尿病聯盟（ IDF）、中華醫學會糖尿病學分會（ CDS）、美國內分泌醫師學會（ AACE）納入T2DM 治療路徑中。英國國家衛生醫療質量標準署（ NICE） 建議，在患者無法耐受上述治療或存在顯著的低血糖風險時，可考慮DPP-4 抑制劑作為一線治療藥物二甲雙胍或磺脲類治療基礎上的聯合用藥。

TAG：安立澤 2型糖尿病治療新藥沙格列汀的藥理及臨床評價