范良華，陳海峰，陳思靜
(廣西師范學院化學與生命科學學院，廣西南寧530001)

【摘要】天然植物中含有抗腫瘤活性的藥物，對它們進行化學結構的修飾和改造，是當前及今后一段時期內抗腫瘤藥物研究的熱點，通過化學結構的修飾與改造，獲得毒性低而抗腫瘤作用顯著的植物來源抗腫瘤藥物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通過對天然植物中抗腫瘤藥物喜樹堿的綜述，初探了這些抗腫瘤藥物的構效關系。

【關鍵詞】抗腫瘤；喜樹堿；

    全世界60億人口中，每年約新增800萬癌癥患者，600多萬人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡，我國每年新增120萬，死亡約90萬。在我國最為常見和危害性嚴重的腫瘤為肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、自血病及淋巴瘤等。藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要的地位，發展速度最快。在合成的化學類抗癌藥物中絕大多數都是以天然抗癌活性成分為先導化合物，抗癌藥物的開發，包括計算機模擬和仿生設計都是以天然抗癌活性成分為基礎 當今國際上臨床常用的抗腫瘤藥物有80余種，其中抗腫瘤植物藥和輔助化療的中藥主要包括鬼臼毒素、紫杉醇、喜樹堿、長春堿(新堿)、白藜蘆醇、斑蝥素、靛玉蘭、青蒿素、人參等，都具有明顯的抗腫瘤活性，成為抗腫瘤藥物市場上的主角。從天然植物中尋找活性成分，大規模快速篩選先導化合物，運用計算機輔助設計對天然產物進行結構修飾改造，是當前及今后一段時期內抗腫瘤藥物研究的熱點。在此，對天然植物中的抗腫瘤活性物質喜樹堿作綜述。

喜樹堿(20(S)Camptotheci13，OPT 4)
    喜樹堿是1966年由美國化學家Wall和Wani首先從珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminata Decne)中提取出來的一種生物堿，是重要的廣譜抗癌活性天然產物。臨床用于大腸癌、膀胱癌、原發性肝癌等的治療。

1．作用機制。
    喜樹堿及其類似物是拓撲異構酶I (topoisomerase I)的特異性抑制劑，它能夠抑制s期腫瘤細胞內顯著高于正常組織中的Topo I，引起DNA損傷，從而選擇性地抑制增殖期腫瘤細胞的DNA復制，對轉移性結、直腸癌，頑固性卵巢癌等多種腫瘤有顯著療效。

2．喜樹堿的構效關系及結構修飾研究。
    (1)A、B、C環：① 在C～7、9、10位甚至11位引入不同的取代基，特別是7位和1O位引入雙取代基，可干擾喜樹堿開環形式及喜樹堿與人血清白蛋白(human serum albumin，HAS)的結合，從而提高內酯在體內的穩定性。②在C一7、9；c一9、i0： C—i0、11間增加一個環雖不能增加內酯環的穩定性，但能增加體內和體外的抗腫瘤活性。③ 在C25、12、14位取代則活性降低或喪失。④B環飽和，幾無活性。(2)D、E環：①20位的氧為活性必需，內酯環氧被氮或硫取代，活性喪失。②D環吡啶酮為抗腫瘤活性必需：③E環擴環成七元內酯環，形成高喜樹堿能消除E環的分子內氫鍵，降低羰基活性；④E環n羥基可以酯化，以增大羰基的位阻并破壞分子內氫鍵。其引入脂肪族氨基酸、大分子或糖均能增加藥物的穩定性和水溶性。⑤ 去除E環后，A～D四元環衍生物活性降低或喪失，說明喜樹堿的內酯環是其抗腫瘤的關鍵部位。(3)喜樹堿的結構修飾主要集中在水溶性喜樹堿衍生物半合成，其中之一是喜樹堿氧化得l0一羥基喜樹堿，隨后經Mannich反應產生N一取代9一(二乙基胺)一10-羥基喜樹堿類或Mannich反應完后繼續修飾。9一二甲胺基一1O一羥基喜樹堿又稱TPT(7)，顯示廣譜抗腫瘤活性，商品名拓撲特肯(topotecan)，TPT用于晚期難治療的卵巢癌和非小細胞肺癌中。 

    我國在喜樹堿及其結構修飾方面做了許多工作，藥理研究證明喜樹果中分離得到的1O一羥基喜樹堿有較廣的抗癌活性，對小鼠艾氏腹水瘤等均有顯著效果，毒性較喜樹堿為小，并首次應用于臨床，對肝癌和頭頸部腫瘤有一定療效。 注明：本文節選自《天然植物中抗腫瘤藥物的研究進展》

【參考文獻】(略)

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