乳桿菌治療與預防陰道炎的應用進展

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崔麗陽 趙樹旺

　　陰道炎是婦科常見病， 每年全世界約有1 千萬余人因陰道炎而就診。目前治療陰道炎的主要藥物是抗生素， 抗生素治療效果好， 但抑制了陰道益生菌的生長， 使陰道菌群失調， 從而出現復發率高、耐藥性以及二重感染等問題。近年來， 人們更加關注以調整菌群失調為目的的生態療法。陰道乳桿菌制劑能定植于陰道， 抑制陰道致病菌的生長， 促進恢復陰道菌群平衡。本文就乳桿菌作為陰道益生菌， 與陰道微生態系統及陰道炎的預防與治療作用加以綜述。

　　1 發展史

　　人類利用乳桿菌已有很長的歷史， 早在舊約創世紀中就提到： 阿拉伯人飲用酸奶而長壽。公元1976 年， 羅馬歷史學家Plinius 認為飲用發酵的奶可以治療胃腸炎。1907 年微生物學家Metchnikoff 發現， 長期攝入酸奶能促進健康， 延長壽命。進入20 世紀以來， 人們發現了其他的一些對人體有益的微生物， 如雙歧桿菌、酵母菌等。Lilly 和Stillwell 在1965 年首次提出了probiotics 這個概念， 當時認為probiotics 與抗生素相反， 是一種由微生物產生的能刺激其他生物生長的物質。最近國際糧食農業組織（ FAO） 對probiotics 定義是： 當攝入足夠數量時能給宿主帶來有益的、健康影響的活的微生物。國內學者一般將probiotics 翻譯為益生菌。最初益生菌主要用于一些腸道疾病的預防和治療， 如20 世紀20、30 年代， 美國人應用乳桿菌來治療便秘和腹瀉， 近代主要用來預防和治療旅游者腹瀉、抗生素相關性腹瀉以及急性嬰幼兒腹瀉。隨著對人體微生態系統認識的深入， 口腔、皮膚和泌尿生殖道等微生態系統的重要性逐漸被人們重視， 隨之出現各種益生菌制劑用于預防和治療以上部位的疾病。

　　2 陰道微生態系統以及乳桿菌

　　在陰道微生態系統中的作用女性陰道是一個復雜的微生態系統， 其內寄生著50 多種微生物， 1890 年德國Albert Doeder-lein 在正常妊娠婦女陰道內發現的Doederlein 桿菌， 以及脆弱擬桿菌（ Bacteroides frag ilis） 、韋榮球菌（Veillonella species） 、表皮葡萄球菌（ Staphylococcus epidermidis） 、溶血性鏈球菌（ Streptococcus hemolyticus） 和大腸埃希菌（ Escherichia-coli） , 其中以厭氧菌和兼性厭氧菌為主。Gorbach 等證實了在生育期健康婦女陰道內厭氧菌和需氧菌比例接近10.1。除細菌外， 現在確定可以定植于正常陰道的微生物還有真菌、原蟲和病毒， 它們主要寄居于陰道四周的側壁黏膜中。這些微生物之間相互制約、相互作用、相互依賴、有層次、有序地定植于陰道黏膜上皮， 共同形成生物膜。生物膜（ biofilm, BF） 是指附著于有生命和無生命體表有組織的共生的微生物群落。BF 中90%以上為水分， 其余是與微生物有關的組成， 其中包括活菌、死菌、代謝產物， 細菌分泌的大分子多聚物、吸附的營養物質、代謝產物和微生物的裂解產物。陰道內細菌大部分寄生在BF 中， 其中占優勢地位的細菌是乳桿菌。乳酸桿菌是革蘭陽性桿菌， 無芽胞， 細長彎曲， 微需氧， 但在厭氧環境下生長更好， 每克陰道分泌物中含有107 ～ 108 個活乳酸桿菌。乳桿菌能夠通過替代、排斥和競爭機制阻止致病微生物黏附于陰道上皮細胞； 還可以分泌細胞素、乳酸、表面活性物質和H2O2 等抑制致病微生物生長。以乳桿菌為主的微生物在陰道內構成一個動態、復雜的生物群落， 與宿主環境共同組成一 個平衡系統。機體內、外環境變化， 如雌激素水平、月經、妊娠、年齡和頻繁的性交史等的變化都可以影響這個系統的平衡， 使陰道微生物群發生變化。接受激素替代治療的婦女陰道中厭氧性乳桿菌卻大量增加。同樣， 一些不良行為也可以使陰道菌群失衡。各種致病微生物進入陰道后黏附于陰道上皮細胞上， 被厚厚的BF 所覆蓋， 與以乳桿菌為主的陰道群展開競爭， 形成優勢， 生長繁殖， 從而產生陰道炎癥。由此可見， 乳酸桿菌在維持機體健康方面的重要性， 如果發生陰道菌群紊亂， 乳桿菌數量減少， 那么發生陰道炎癥的概率明顯增加。

　　3 陰道炎的傳統治療策略及存在問題

　　宿主由于外力、手術、分娩、性生活等損傷或卵巢功能低下、大劑量抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的應用或全身其他疾病的影響， 破壞了陰道微生物防線和解剖的屏障結構， 導致陰道內微生態平衡被破壞， 從而出現陰道感染性疾病。主要病原菌為細菌（ 大腸埃希菌、類桿菌、消化球菌、B 族鏈球菌、沙門菌、葡萄球菌等） 、念珠菌、滴蟲、衣原體、淋球菌、支原體等， 表現為細菌性陰道病（ bacterial vaginosis, BV） 、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎及老年性陰道炎等。

　　目前臨床上常用甲硝唑治療細菌性陰道病、滴蟲性陰道炎， 用咪康唑、酮康唑等抗真菌藥物治療念珠菌性陰道炎， 對于老年性陰道炎的治療除局部或全身抗感染外， 還適當補充少量雌激素以促進陰道黏膜上皮增生。用抗生素治療陰道炎療效肯定， 但抗生素在抑制致病菌的同時破壞了陰道正常菌群， 容易引起二重感染并產生耐藥性， 對反復發作的陰道炎治療效果較差， 而且長期大量應用容易引起頭疼、惡心、味覺異常、肝臟損害等副反應， 特別是在妊娠期， 抗生素及抗真菌藥物不能排除致畸的可能性， 多不被妊娠期患者所接受， 因此，急需要尋找一種更安全有效、復發率低的替代藥物。

　　4 乳桿菌在陰道炎預防與治療中的應用

　　早在20 世紀初期， 就有人提倡用乳桿菌培養物膀胱灌注法治療重癥膀胱炎， 隨后也有一些用乳桿菌培養物沖洗陰道治療陰道炎成功的報道。但由于傳染病的流行及抗生素時代的到來， 人們的研究集中于致病菌及感染性疾病的化學療法，忽略了宿主微生態平衡系統。20 世紀80 年代， 由于腸道微生態學研究的進展， 帶動了泌尿生殖道微生態學的研究， 重新激起人們對乳桿菌用于治療泌尿生殖道感染（ UTI） 的興趣。

　　4. 1 外陰陰道念珠菌病（ VVC）澳大利亞學者對751 例既往診患外陰陰道炎患者調查發現， 有40% 患者口服或陰道內用過乳桿菌類產品， 來預防抗生素引起的外陰陰道假診酵母菌病的發生。陰道乳桿菌產生大量乳酸， 降低了陰道pH 值，低pH 的陰道環境可抑制酵母生長， 乳酸本身還可殺滅G+ 、G- 及厭氧菌； 乳桿菌在體外干擾念珠菌對陰道上皮的黏附。國內應用乳桿菌治療VVC 也取得了一些成果， 但還處于摸索階段， 李森真等報道， 乳桿菌對念珠菌有拮抗作用，乳桿菌還可以通過占位性保護與營養競爭來抑制念珠菌。但也有不同報道認為， 念珠菌與乳桿菌呈共生關系。這可能與不同地區、不同標本量有關。有研究指出， 念珠菌適宜pH值為4. 0~ 4. 7, 而乳酸桿菌產生酸性物質， 可使陰道pH 值低于4. 5, 在這種酸性環境中適宜念珠菌生長。唐立等指出， 乳酸桿菌治療假絲酵母菌的分子基礎可能是乳桿菌代謝產物中的脂肪酸組合。劉朝暉等研究表明， 治療VVC 時應首先應用抗真菌藥物， 當念珠菌感染得以控制后再使用乳桿菌幫助恢復陰道菌群， 以達到提高總有效率、預防復發的目的， 但因例數有限仍需深入全面研究。因此， 乳桿菌與念珠菌的關系有待進一步研究。

　　4. 2 細菌性陰道�。� BV） BV 的主要特征是乳桿菌減少， 特別是產H2O2 的乳桿菌減少而陰道加德納氏菌、類桿菌等增加， 故利用微生態制劑恢復乳桿菌主導地位， 成為治療的新策略。20 世紀80 年代以來， 用乳桿菌制劑治療BV 屢見報道。Reid 等認為， 乳桿菌不但可以預防和治療BV, 而且可以減少BV 的并發癥， 如性傳播疾�。� STD） 、早產等。陰道乳桿菌制劑對患BV 的孕婦也安全、方便。李寶偉等用乳桿菌制劑定君生對54 例BV 患者治療， 結果顯示， 治愈率達96. 7%,且無明顯不良反應。國強等報道， 60 例BV 患者用定君生治療總有效率為85%, 無明顯不良反應。國外對口服乳桿菌制劑的報道較多， 國內目前缺少口服制劑的報道。乳桿菌制劑治療BV 效果明顯， 在國際上已經得到共識。

　　4. 3 滴蟲性陰道炎 外源性乳桿菌具有增強陰道酸性環境的生態效應， 對滴蟲具有明顯的拮抗作用。乳酸在陰道內發酵產酸， 降低pH 至4. 5 以下， 在酸性環境中滴蟲不能生長。1978 年德國學者報道， 對444 例滴蟲性陰道炎患者應用乳桿菌治療1 年后復查， 其中394 例臨床治愈。我國近年來關于乳桿菌制劑治療滴蟲性陰道炎的成功報道也很多， 國內大部分資料認為， 乳桿菌對滴蟲在陰道的生長有明顯的抑制作用。1997 年鄧燕杰等應用乳桿菌治療滴蟲性陰道炎，3 個月治愈率明顯高于甲硝唑。2001 年鄒孟紅等用定君生治療滴蟲性陰道炎， 3 個療程的治愈率達96. 7%, 用藥后陰道乳桿菌明顯增多， 陰道pH 值明顯降低。徐雁報道， 用乳桿菌治療滴蟲性陰道炎治愈率為100%, 且無明顯副反應， 認為乳桿菌更適于滴蟲性陰道炎的治療。有學者在比較濃度0. 5*108mL 與0. 14*108mL, 0. 27*108mL 和1. 0*108mL 乳桿菌對滴蟲的抑制作用時發現， 乳桿菌濃度為0. 5*108mL 時滴蟲的死亡率最高。由此可知， 可能存在一個對乳桿菌抑制作用最強的濃度。McGrory 等認為， 乳桿菌減慢了滴蟲的生長速度， 但滴蟲死亡率并未增加。綜上所述， 對于乳桿菌治療滴蟲性陰道炎國內外報道存在差異， 仍需進一步研究。

　　4. 4 老年性陰道炎 臨床觀察表明， 婦女絕經后陰道內乳桿菌數量比絕經前減少， 大腸桿菌數量增加， 應用雌激素替代治療后， 陰道乳酸桿菌數量明顯升高， 陰道炎發病率降低， 表明維持一定的陰道乳酸桿菌數量是降低陰道炎發病率的必要條件。國內外應用微生態制劑治療老年性陰道炎的報道不多。Reid認為， 乳酸桿菌可以黏附于陰道上皮細胞， 形成空間性的占位保護， 維持陰道上皮的抵抗力， 從而阻止病原微生物入侵； 可以分解陰道黏膜上皮細胞內的糖原， 產生乳酸使陰道保持酸性環境， 有利于陰道的自凈； 可以產生細菌素、溶菌酶等物質， 抑制致病菌生長； 可以產生H2O2, 也可以產生表面活性劑， 阻止了大腸桿菌的初始黏附， 同時可提高機體免疫功能，激活巨噬細胞， 維持陰道局部的抗感染力。國內鄧燕杰報道， 用定君生治療老年性陰道炎， 治療前、后陰道脫落細胞底、中、表層比例具有統計學意義， 提示定君生能恢復陰道菌群，從根本上治療老年性陰道炎。乳桿菌制劑能有效提高陰道內乳桿菌數量， 維持陰道內微生態平衡， 應在老年性陰道炎治療中廣泛應用。

　　5 國內用于治療陰道炎的乳桿菌制劑

　　國內關于乳桿菌在陰道炎防治方面的報道雖很多， 但仍處研究階段。陰道專用的乳桿菌制劑應該符合以下條件：①能夠很好地黏附于陰道上皮細胞；②能夠在陰道定居并繁殖，使陰道內形成正常、平衡的菌群；③各種制劑中要含有足量的活菌， 以保證每日最低攝入量；④能夠阻止致病微生物在陰道的黏附；⑤能產酸性物質、H2O2 、生物活性物質和細胞素等物質， 抑制致病微生物的生長；⑥安全、無毒副作用、無侵襲性、無致癌性。國內最早成功的陰道乳桿菌活菌制劑為定君生（ 大連醫科大學微生態研究所研制， 內蒙古雙歧藥業生產） , 它是從健康婦女陰道中分離出的德氏乳桿菌（ DM8909） 菌株經過人工體外繁殖后制成的活菌制劑， 基礎研究提示定君生能產生大量乳酸和使陰道維持低pH 值， 抑制非嗜酸性微生物的生長； 同時， 定君生對陰道上皮的黏附力較強， 并能抑制大腸桿菌、葡萄球菌、白色念珠菌對陰道上皮的黏附， 從而抑制致病菌的定植和繁殖， 使陰道微生態系統恢復平衡狀態； 并且由于無毒副反應， 也是治療妊娠期婦女陰道炎的較為理想的藥物。

　　總之， 隨著科學的發展， 人們認識的提高， 乳桿菌活菌制劑在女性生殖道疾病的應用前景將更廣闊。

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