臨床應用丙戊酸鈉治療小兒癲癇分析

　　摘要 目的：分析和探討合理應用丙戊酸鈉治療小兒癲癇。方法：根據丙戊酸鈉藥代學和藥動學特點，并結合臨床藥師參與的丙戊酸鈉治療小兒癲癇的實際案例，對丙戊酸鈉治療小兒癲癇的合理應用進行分析和闡述。結果：根據患兒具體生理、病理情況選擇給藥劑量，綜合分析和避免治療方案中的藥物相互作用，以血藥濃度監測結果為依據，及時調整藥物及劑量，制定動態、合理的個體化給藥方案及用藥監護，使丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床應用更加安全、有效。結論：臨床應用丙戊酸鈉時應考慮各種相關因素，制定個體化給藥方案，避免藥物間相互作用；開展藥學監護，有效促進丙戊酸的合理應用。

　　關鍵詞 丙戊酸鈉；個體化給藥；藥物相互作用；血藥濃度監測

　　丙戊酸鈉（Sodium valproate）為兒童常用的廣譜抗癲癇藥物之一，因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、起效快、復發率低、單藥治療即可很好控制病情等優點而被臨床廣泛應用[1]。丙戊酸鈉的藥動學參數個體差異大，會受聯合用藥的影響，對其進行血藥濃度監測可輔助臨床調整治療方案，尤其對于兒童患者，應充分考慮患兒的年齡、體重等生理及原發疾病等病理因素以及聯合用藥的影響，適時進行血藥濃度監測，并根據血藥濃度檢測結果，及時調整給藥劑量，制定個體化給藥方案，采取相應藥學監護措施，使丙戊酸鈉的應用更安全、合理、有效。

　　1 病例資料病例1：A 患兒，男性，1 歲1 個月，體重7 kg�；純河诔錾�后3 個月發現智力落后，7 個月時出現抽搐，確診腦癱繼發性癲癇，類型為復雜部分性發作�？诜�托吡酯、氯硝安定控制，狀況良好，基本無驚厥發作。患兒于入院前1 個月開始發熱，體溫于39 ℃上下波動，無晝夜規律。半個月后出現咳嗽并加劇，抽搐次數頻繁且持續時間延長。在外院住院治療效果不佳，轉入我院治療，予美羅培南、替考拉寧抗感染，并加丙戊酸鈉口服液進行聯合抗癲癇治療，服用劑量為20mg·kg－1·d－1，7 d 后查丙戊酸鈉血藥濃度10 μg·mL－1，即調整丙戊酸鈉的用量為26 mg·kg－1·d－1，期間患兒出現腹瀉，醫師給予蒙脫石散劑、消旋卡多曲顆粒、雙歧桿菌三聯活菌散劑止瀉。調整劑量5 d 后停用美羅培南，此后3 d 再次復查丙戊酸鈉血藥濃度仍為10 μg·mL－1。

　　病例2：B患兒，男性，2 歲，體重13 kg，在1 歲時診斷為癲癇，為簡單部分性發作。一直服用丙戊酸鈉口服液（德巴金）進行抗癲癇治療，劑量一直為20 mg·kg－ 1·d－ 1，目前劑量為260 mg·d－ 1，定時監測血藥濃度，一般維持在80～100 μg·mL－1之間，癥狀控制較好。此次因“重癥肺炎、心力衰竭”入住我院，入院后給予美羅培南、呋塞米等藥物進行對癥治療。經治療7 d 后，患兒肺炎好轉。但患兒出現抽搐，表現為四肢強直，雙眼上翻，立即給予苯巴比妥鈉、安定對癥治療，查丙戊酸鈉濃度35 μg·mL－1。

　　病例3：C患兒，女性，57 個月，體重19 kg，患兒出生時由于窒息造成腦癱，繼發性癲癇，為復雜部分性發作。口服丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥控制，癥狀控制較好。定期檢測丙戊酸鈉血藥濃度，均在正常范圍之內。此次因“間斷咳嗽月余，發熱1 d”入院治療，距此次入院，患兒有近2 個月未查丙戊酸鈉血藥濃度，但無驚厥發作。入院后，先后應用頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素等抗感染治療，療效不佳。痰培養結果：大腸埃希菌、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）檢測陽性，醫師根據藥物敏感試驗結果選用美羅培南抗感染，2 d 后，患兒體溫較之前下降，但患兒驚厥發作頻繁且時間延長，藥師告知美羅培南加速丙戊酸鈉的代謝從而降低丙戊酸鈉的血藥濃度。醫師得知后經驗性加大丙戊酸鈉的用量：由之前的劑量約38mg·kg－1·d－1，改為劑量約47 mg·kg－1·d－1。1 周后復查丙戊酸鈉血藥濃度為11 μg·mL－1，停用美羅培南。

　　2 分析

　　2.1 造成丙戊酸鈉血藥濃度異常的原因

　　以上3 名患兒在住院期間都曾經使用美羅培南，A 患兒首次加用丙戊酸鈉和調整用量后血藥濃度一直維持在10 μg·mL－1左右，而B、C患兒丙戊酸鈉血藥濃度一直定期監測，應用美羅培南之前無驚厥發作，之后查血藥濃度跌至正常治療濃度范圍以下。3 例丙戊酸鈉血藥濃度異常都考慮與美羅培南相互作用有關，但因患兒情況各不相同，分別對其進行分析。

　　首先，3 名患兒服用藥物劑量較為合理，用藥劑型也無更換；其次該患兒住院治療，護師鼻飼藥物有很好的依從性；最后患兒查血藥濃度所選的時間和采樣方法均正確。排除給藥量不足和依從性差的原因之后，根據影響丙戊酸鈉藥動學的因素，3 名患兒監測丙戊酸鈉血藥濃度結果異常的原因分析如下：

　　A 患兒第1 次查丙戊酸鈉血藥濃度無變化的主要原因：

　　（1）年齡、體重因素：兒童各年齡段體內的丙戊酸鈉代謝有明顯的差異。有文獻[2]報道，口服同樣劑量丙戊酸鈉，不同年齡段，體內血藥濃度均不相同，1～3 歲患兒尤為突出，同時相關文獻指出單位體重給予相同劑量的丙戊酸鈉，體重小的患兒藥物排泄快，其給藥劑量與血藥濃度相關性更差。該患兒年齡1 歲1 個月，體重7 kg，因此在正常起始服藥劑量下出現了血藥濃度較低的現象。（2）合并用藥因素：該患兒在加用丙戊酸鈉口服液之前即在服用美羅培南抗感染，一直服用到血藥濃度監測時。根據藥品說明書可知，美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥聯用會導致抗癲癇藥的血藥濃度降低，此原因可能為主要原因。第2 次查丙戊酸鈉血藥濃度無變化的主要原因：

　�。�1）體重因素。有研究[3]發現，體重＜10 kg 的患兒血藥濃度與劑量低度相關，其給藥劑量與血藥濃度相關性差。因此，這是將患兒丙戊酸鈉服用劑量從20 mg·kg－1·d－1調整到26mg·kg－1·d－1后，其血藥濃度仍無變化的原因之一。（2）查丙戊酸鈉血藥濃度的時機不合適。正常丙戊酸鈉濃度達穩態至少需要3 d，而患兒第3 次測丙戊酸鈉血藥濃度的時間距離停用美羅培南的時間只有3 d，時間間隔短，未完全消除美羅培南對丙戊酸鈉代謝的影響。筆者個人認為至少應在美羅培南停藥5 d 后復查。（3）病理因素。該患兒在第1 次查完血藥濃度后，出現持續的腹瀉癥狀，每天多次。丙戊酸鈉是經胃腸道吸收的，腹瀉減少了胃腸道對丙戊酸鈉的吸收，從而導致血藥濃度降低。（4）合并用藥因素。該患兒出現腹瀉后，醫師給予蒙脫石散劑、消旋卡多曲顆粒、雙歧桿菌三聯活菌散劑止瀉。蒙脫石散劑是胃腸道黏膜保護劑，它覆蓋了消化道黏膜，并與黏液蛋白結合，減少了丙戊酸鈉與腸黏膜的接觸，導致其吸收減少。消旋卡多曲顆粒是腦啡肽酶抑制劑，它可減少水和電解質的過度分泌，從而減少腸液的分泌，故減少了丙戊酸鈉在腸道的吸收。這二者共同的作用導致丙戊酸鈉吸收減少，血藥濃度降低。因此，增加劑量之后血藥濃度依然無變化。

　　B患兒查丙戊酸鈉血藥濃度異常的主要原因：（1）生理變化。患兒出現心力衰竭，并出現四肢水腫、靜脈充盈增加、體液增加。藥物在體內分布擴大，也可導致血藥濃度降低。（2）合并用藥因素。根據美羅培南藥品說明書可知，美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥聯用會導致抗癲癇藥的血藥濃度降低。

　　C患兒查丙戊酸鈉血藥濃度異常的主要原因為合并用藥因素�；純汉喜⒂盟幰蛩剌^為復雜，首先美羅培南加速丙戊酸鈉的代謝從而降低丙戊酸鈉的血藥濃度，且患兒同服的苯巴比妥和卡馬西平因肝藥酶誘導作用均會加快丙戊酸鈉的代謝，從而使其血藥濃度降低。因患兒近期未做丙戊酸鈉血藥濃度監測，也不能排除影響。但從驚厥發生的時間關聯上判斷，美羅培南加速丙戊酸鈉的代謝應該是主要原因。

　　2.2 治療措施分析A患兒第1 次監測血藥濃度前，應用美羅培南抗感染后，藥師曾建議：停用美羅培南，換用其他抗生素。因為美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲癇藥聯用會導致抗癲癇藥的血藥濃度降低，從而導致癲癇再發作。但醫師認為患兒感染時間長，體溫高熱不退，目前最主要的是控制感染，待丙戊酸鈉血藥濃度監測結果出來后，加大了丙戊酸鈉的服用劑量。1周后，患兒感染情況好轉，醫師接受建議停用美羅培南，換頭孢美唑。第2 次血藥濃度監測結果出來后，藥師分析了原因，提出如下應對措施：（1）繼續調整丙戊酸鈉口服液的劑量（20～40 mg·kg－1）。

　�。�2）調整蒙脫石散劑、消旋卡多曲顆粒和丙戊酸鈉的服藥時間間隔，先服用丙戊酸鈉口服液，1～1.5 h 后，再服用蒙脫石散劑和卡多曲顆粒。減少以上2 種藥物對丙戊酸鈉吸收的影響。

　　（3）待患兒腹瀉治愈之后，隔3～5 d 復查血藥濃度，并根據血藥濃調整丙戊酸鈉劑量。（4）丙戊酸鈉抑制氯硝安定的代謝而使其血藥濃度升高，使中毒幾率增加[4]，該患兒初次加服丙戊酸鈉，應監測氯硝安定的血藥濃度，防止藥物中毒。醫師采納了建議，患兒3 d 后驚厥漸止，病愈出院。醫師要求該患兒1 周后復查丙戊酸鈉和氯硝安定的血藥濃度，據結果再調整藥物用量。

　　臨床藥師認為B患兒丙戊酸鈉偏低原因與服用美羅培南有關，患兒肺炎基本好轉，可以停用美羅培南，改為頭孢哌酮舒巴坦治療。同時丙戊酸鈉劑量調整為25 mg·kg－1·d－1，醫師接受藥師建議。7 d 后復查丙戊酸鈉濃度為93 μg·mL－1，患兒未再抽搐，病愈出院。出院時醫師囑咐患者家屬每月復查。

　　雖然藥師告知醫師，C患兒應用美羅培南可加速丙戊酸鈉的代謝從而降低丙戊酸鈉的血藥濃度。但醫師從當時患兒情況分析，痰培養：大腸埃希菌（ESBLs 陽性），針對該菌的抗感染治療，考慮小兒用藥對氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物的限制及氟喹諾酮類對神經系統的毒性，美羅培南也是必然的選擇。藥師建議：因卡馬西平對復雜部分性發作療效較好，加大卡馬西平的劑量。但醫師認為可通過加大丙戊酸鈉的用量來彌補美羅培南對丙戊酸鈉代謝的影響。遂加大了丙戊酸鈉的用量。7 d 后查丙戊酸濃度為11 μg·mL－1，停用美羅培南。藥師建議：停用美羅培南1 周后，復查丙戊酸鈉血藥濃度，根據結果及時調整丙戊酸鈉用量，防止因美羅培南影響消失而造成丙戊酸鈉血藥濃度回升出現中毒，并復查苯巴比妥和卡馬西平的血藥濃度。

　　3 討論與結論

　　3.1 血藥濃度監測的意義丙戊酸鈉在臨床上的治療指數低、安全范圍窄，體內過程和療效存在較大的個體差異，血藥濃度與藥效的相關度明顯＞劑量與藥效的相關度，給藥劑量與血藥濃度的相關性不穩定[5]，特別是與其他藥物聯用時，藥物間相互作用會導致其體內血藥濃度與單用時相比有顯著變化，往往會對臨床治療產生影響。尤其對正處于生長發育時期的兒童，各種生理功能仍未完善，體內酶系統發育不全，不同年齡段生理功能狀況不同，不同年齡組兒童的丙戊酸鈉處置能力也有較大差別，更應加強對患兒血藥濃度的監測。幼兒生長發育快，體重增加迅速，定期根據血藥濃度監測結果及時調整劑量顯得更為重要。在應用丙戊酸鈉治療癲癇的過程中，血藥濃度監測可以最大限度地發揮療效，減少不良反應，同時為制定個體化給藥方案及調整藥量提供參考。

　　3.2 制定個體化給藥方案3.2.1 制定個體化給藥劑量及調整藥量對于體重＜10 kg的患兒，血藥濃度與丙戊酸鈉給藥劑量低度相關。年齡、體重、伴發疾病及藥物劑型等眾多因素都可引起藥動學個體差異。在制定個體化的給藥劑量時，應充分考慮患兒的年齡、族別、身高、體重等生理及原發疾病等病理因素。因為丙戊酸鈉在兒童體內的清除率隨年齡、體重增加有減少的趨勢[6]，6 歲以下的小兒，清除速率最快，半衰期最短，所以低齡患兒單位體重的給藥劑量相對較大，一般認為初始劑量為15～20 mg·kg－1·d－1，每周增加5～10 mg·kg－1·d－1，最大劑量不超過30～60 mg·kg－1·d－1。

　　姚炳華等[7]通過對不同體重患兒血藥濃度與臨床療效等的觀察，發現在年齡相同、單位體重給藥劑量相似狀況下，體重越大者血藥濃度越高，體重越小者血藥濃度越低。小兒癲癇治療過程中，在選擇藥物劑量時，對于肥胖兒童建議采用正常低限給藥，對于體型偏瘦小兒，可適當增加劑量。

　　此外，筆者研究患兒丙戊酸鈉血藥濃度結果發現，體重與藥物代謝有關，體重小藥物代謝快，藥物濃度低，血藥濃度與劑量相關性低，而體重＞30 kg 為中度相關，且藥物血藥濃度在40～120 μg·mL－1范圍內與療效正相關，所以應該根據藥物血藥濃度調整藥物劑量[8]。

　　丙戊酸鈉的消除規律符合一級動力學模型，平均穩態濃度、血藥濃度峰濃度、谷濃度都與劑量呈線性關系，故可采用以下公式調整丙戊酸鈉劑量：

　　Css 測定×D調整后=Css 調整后×D調整前在增加丙戊酸鈉給藥劑量過程中，需要注意丙戊酸鈉增加應從小劑量開始，一般5～10 mg·kg－1·d－1逐漸增加，而不能立即增加至預定給藥劑量。

　　兒童長期抗癲癇治療時應根據每個患兒生理、病理因素盡可能采用小劑量、單藥治療、適當的起始劑量和適當加量速度，適時進行血藥濃度監測，使血藥濃度在治療范圍內于持續穩定的水平。

　　3.2.2 對于血藥濃度范圍的理解一般認為丙戊酸鈉的有效濃度范圍為50～100 μg·mL－1。但調整給藥方案應以臨床療效為依據，不必過分強調低限。理論上當患者的血藥濃度低于有效血藥濃度下限時能奏效，不必要再增加劑量使濃度上升。

　　丙戊酸鈉劑量應根據患者的不同年齡及生理、病理因素而有所不同，其血藥濃度也應同時控制在不同范圍。兒童一般應控制在高限，并注意身高、體重的監測[9]；對處于青春期的患者要加大監測頻率，及時調整劑量，對處于發育期的兒童為減少劑量調整的頻率，建議有效血藥濃度控制在中上限為好。早產兒、新生兒，由于其肝臟解毒能力弱，腎臟的排泄功能尚未成熟，故其血藥濃度宜控制在低限或低限以下。出現中毒癥狀而病情仍未控制時，要考慮用藥是否得當，并及時換藥。

　　3.3 藥物間相互作用及監護措施3.3.1 抗癲癇藥物間的相互作用在聯合用藥抗癲癇治療時，應考慮藥物間的相互作用對丙戊酸鈉藥動學參數的影響。如，苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等藥與丙戊酸鈉聯合抗癲癇治療時，丙戊酸鈉血藥濃度會降低，因為前三者都屬于肝藥酶誘導劑，聯用時加快了丙戊酸鈉的清除率，使其半衰期縮短，血藥濃度下降，因此丙戊酸鈉與上述藥物聯用時應適當增大劑量或縮短給藥時間間隔。另外，丙戊酸鈉的血漿蛋白結合率較高，在與其他一些高蛋白結合率藥物聯用時，會競爭性抑制與血漿蛋白結合，從而使其血藥濃度升高。如，丙戊酸鈉可與苯妥英鈉競爭性地結合血漿蛋白，使苯妥英鈉血藥濃度升高而易引起中毒，聯用時要同時監測苯英鈉的血藥濃度。另外，卡馬西平可使丙戊酸鈉肝毒性代謝產物增加，聯用時要注意監測肝功能；當丙戊酸鈉和氯硝西泮連用時，氯硝西泮雖對丙戊酸鈉血藥濃度無影響，但丙戊酸鈉會抑制氯硝西泮的代謝而使其血藥濃度升高，使中毒幾率增加，因此要加強監測氯硝西泮的血藥濃度。

　　藥物聯用是影響抗癲癇藥物血藥濃度的重要原因之一，故臨床上治療癲癇多主張單一用藥，特別是＜2 歲的患兒[10]。

　　只有單一用藥無法控制時才考慮聯合用藥，且應在監測血藥濃度的基礎上加用另一種抗癲癇藥或逐步換藥，同時要密切注意患者病情及丙戊酸鈉血藥濃度變化，以及聯用藥物血藥濃度的變化，同時做好肝腎功能的監測，防止患者出現中毒反應，以減少不良反應的發生，同時保證血藥濃度不偏離有效治療濃度范圍。

　　3.3.2 碳青霉烯類抗生素與丙戊酸鈉間的相互作用美羅培南藥品說明書明確說明：美羅培南等碳青霉烯類抗生素可使丙戊酸鈉代謝加快，從而使其血藥濃度降低，但具體機制尚不明確。以上3 個病例均可以充分說明美羅培南對丙戊酸鈉的代謝存在較大影響。在A、C病例中，醫師都試圖通過加大丙戊酸鈉的用量來彌補美羅培南對丙戊酸鈉代謝加快的影響。

　　筆者認為這種處理方法欠妥。首先，碳青霉烯類抗生素可誘發神經毒性，主要表現為頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣和意識障礙等，其自身的神經毒性就可導致驚厥和誘發癲癇。有神經系統基礎疾病的患者更易發生。其次，美羅培南對丙戊酸鈉代謝的影響并無一個明確的劑量關系，經驗性加大劑量并不能精確地抵消美羅培南對丙戊酸代謝的持續影響。最后，丙戊酸鈉的血藥濃度一般要經過5～7 個半衰期（約3～4 d）才能達到穩態，因此無法根據血藥濃度變化對藥物的用量作出快速、連續的調整，在短期內無法使患兒血藥濃度準確調整至有效濃度。鑒于以上原因，應盡量避免丙戊酸鈉與碳青霉烯類抗生素聯用。

　　在由于客觀原因必須應用碳青霉烯類抗生素時，筆者認為應注意以下幾點：1）在選用碳青霉烯類抗生素時，應選用多尼培南、美羅培南。相關研究[11]表明：碳青霉烯類抗生素中，亞胺培南與癲癇的相關性較高，而多尼培南、美羅培南、厄他培南和比阿培南與癲癇的相關性較低。其中多尼培南低于美羅培南。2）避免多藥聯用。碳青霉烯類抗生素與高劑量的茶堿、非甾體類抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他汀及其他類抗生素同時使用時，也易誘發癲癇發作。減少與以上藥物聯用，可降低誘發癲癇的風險。3）當二者聯用造成患兒驚厥發作時，應考慮換用其他抗癲癇藥物如卡馬西平等，或者加大某種同服的其他抗癲癇藥物的劑量來加強抗癲癇作用。

　　綜上所述，丙戊酸鈉治療小兒癲癇時，應根據患兒的年齡、體重、生理、病理狀況考慮用藥劑量，做到個體化給藥，重視血藥濃度監測，及時、合理調整藥物劑量，并注意藥物間相互作用，優化用藥方案；做好用藥監護，減少不良反應發生，從而使丙戊酸鈉的臨床應用更加科學、合理、安全。

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