肝癌的免疫治療綜述

    細胞因子肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內排位第5位的最常見惡性腫瘤，每年新增約5O萬病例，幾乎80%的病例在亞洲和非洲，不幸的是，發病率和與肝癌死亡率相關的乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HcV)也正穩步增加。HCV和HBV 的感染是肝癌發生的一個重要因素。 

    非特異性免疫治療是指應用一些免疫調節劑通過非特異性地增強機體的免疫功能，激活機體的抗腫瘤免疫應答，以達到治療腫瘤的目的。目前在腫瘤治療中應用的有細胞因子(1L一2、IFN、TNF等)、微生物及其產物(卡介苗、短小棒狀桿菌、溶鏈菌(OK432)、仙臺病毒、酵母多糖和香菇多糖等)、維生素K(VitK)、熱休克蛋白(HSP)及一些中醫藥等。 

    細胞因子IFN可分為 、B、7三型，具有廣泛的生物學作用。IFN可誘導細胞分化，上調腫瘤細胞表面MHC分子的表達，降低原癌基因的表達，增強NK細胞的細胞毒性及激活巨噬細胞參與抗腫瘤免疫。有多個臨床實驗顯示，IFN 還能阻止病毒性肝病的進展及降低HCV相關性肝硬化發展為肝癌的危險性。有多個實驗報道用IFN治療與HCV相關根治手術HCC患者，其中有幾個試驗證實INF—a能降低HCC的復發，但是由于在這些實驗當中的患者數目太少，無法得到一個肯定的結論。Sun等 等報道乙型肝炎合并肝癌患者手術切除后肌內注射IFN—n治療可延長無瘤生存期，并明顯延長總生存率。但Mazzaferro等_6 等報道，丙型肝炎合并肝癌患者術后肌內注射IFN— a治療的150例隨機對照研究，結果顯示無瘤生存率及總生存率均無差異。Lo等7 報道的隨機對照研究結果顯示，乙型肝炎合并肝癌手術切除后肌內注射IFN—a治療，在III／IVA期患者中能顯著提高5年生存期，而在H I期患者中雖未能提高5年生存期(均>90 )但能延緩復發。 

    主動免疫治療：腫瘤的特異性主動免疫治療(ASI)是指利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體產生特異性免疫，進而主動殺傷腫瘤細胞，阻止腫瘤的生長擴散和復發以治療腫瘤的方法。目前用于臨床的肝癌主動免疫包括DC疫苗、腫瘤細胞疫苗及異種重組甲胎蛋白疫苗。 

    AFP是肝癌細胞上一種標志物，大多數肝癌細胞都過度表達，可作為免疫治療的潛在的靶點。但不幸的是AFP很難引起抗腫瘤免疫反應，這與免疫耐受有關。用基因工程制備鼠AFP重組疫苗，實驗發現對AFP陽性的腫瘤細胞能引發細胞和體液的抗腫瘤反應，并且對小鼠無明顯的副作用。這個實驗可為疫苗治療AFP陽性的肝癌提供一些依據。體外實驗顯示將攜帶AFP的腺病毒轉導人DC后可有效激活CD8+T細胞，應用AFP多肽致敏的自體DC臨床實驗也已進行。在這一實驗中，lO例Ⅲ 一Ⅳ 期肝癌患者中6例出現AFP特異性T細胞增加，進一步證實以AFP為疫苗的免疫活性 。目前已發現更多可作為肝癌免疫治療的新靶點，包括 

    過繼免疫治療：過繼性細胞免疫治療(ACI)是指向肝癌患者輸入具有抗瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發機體抗瘤免疫效應，從而達到治療肝癌的目的。 

    綜上，免疫治療是基于腫瘤表達特異性抗原或腫瘤相關抗原而實現特異性和系統性消除腫瘤。迄今為止，幾種治療策略已在HCC患者中顯示出生物活性，有些還顯示出較好臨床效果，特別是應用過繼性免疫治療和針對肝癌新抗原靶點疫苗的臨床實驗證明，這些方法能夠影響肝癌復發和治療后生存期。腫瘤發生、發展具有復雜性和多環節性，尤其是肝癌的異構性和遺傳特征受個體影響以及危險因素廣泛使它成為一種復雜的疾病，新的疫苗和多種疫苗聯合治療有望在HCC患者免疫治療中取得進展，特別是在HCC的手術或消融治療后，結合免疫治療，可望殺滅殘癌，降低復發率，提高遠期療效。

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