新基因解碼老年癡呆癥遺傳的奧秘

來源：生物通作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/11/26 10:12:00

阿爾茨海默癥，俗稱：老年癡呆癥，隨著全球人口老齡化的加劇，發病趨勢日趨嚴重。在我國的廈門大學，有一群年輕人正奮力前行，趕在老齡化進一步加劇前，試圖破解老年癡呆癥的遺傳奧秘。歷經8年，這個年輕的團隊首次發現了影響老年癡呆癥的一個關鍵基因，并首次系統地分析了該基因的功能，有望為老年癡呆癥的治療找到新的遺傳靶位。
　　Cell系列期刊，國際神經生物學領域中的頂尖雜志《Neuron》收錄了廈門大學生物醫學院的這一新成果。今天，請隨著生物通記者走近這個年輕團隊的領導者，現任廈門大學生物醫學研究院神經退行性疾病及衰老研究中心執行主任張云武教授，全方位地了解他們的研究工作。
　　生物通：目前，我國阿爾茨海默癥的現狀如何?這個疾病的發病率是不是變得越來越高?
　　張云武教授：目前我國阿爾茨海默癥的病患者非常多，雖然沒有全國系統性的統計，但有一些資料顯示中國的患病人群有600-1000萬人。而且隨著社會人口的老齡化，發病率會越來越高。這主要是因為阿爾茨海默癥的發病與年齡密切相關，65歲以上人群中約10%，而85歲以上人群中有50%會患此病。隨著社會的發展，長壽的人越來越多，而患有此病的人也就越來越多。
　　生物通：我們知道，您的研究團隊在阿爾茨海默癥的研究上取得了系列的成果，你們曾經在PNAS、JBC以及現在的Neuron上發表了系列的文章，可以介紹一下，前一個階段貴研究團隊在APP、gamma分泌酶的研究成果嗎?
　　張云武教授：導致阿爾茨海默癥的一個重要因素是具有細胞毒性的beta淀粉樣蛋白Abeta在大腦中過度產生，形成淀粉樣斑所引起。由于Abeta是由其前體蛋白APP被beta分泌酶和gamma分泌酶依次水解而釋放出來，我們對參與Abeta產生的各種蛋白包括APP、beta分泌酶和gamma分泌酶都作了研究。所取得的一些重要成果包括：發現APP蛋白可以調控gamma分泌酶在細胞內的轉運，闡明了APP本身的一項生理功能(發表在09年JBC);發現gamma分泌酶水解APP所釋放出來的另一個衍生物AICD可以負調控表皮生長因子受體EGFR的基因表達，由于EGFR的過表達與癌癥發生密切相關，我們的這一結果揭示了阿爾茨海默癥與癌癥發生之間的內在聯系(發表在07年PNAS);發現腦缺血會導致beta分泌酶基因的表達升高，引起Abeta的產生增加，從而揭示了腦缺血患者在后期發生阿爾茨海默癥的機率大大升高的原因(發表在07年JBC)。此外，我們還對gamma分泌酶的兩個重要組分APH-1和PEN-2的基因轉錄調控進行了研究，其結果分別發表在MCB(2006年)和FASEB J(2006年)。
　　生物通：您的課題組從什么時候開始去尋找抑制β樣淀粉蛋白生成和神經纖維纏結的基因?花了多長時間找到Rps23r1基因?關于這個基因的命名有什么特別的含義嗎?
　　張云武教授：我們通過與洛克菲勒大學的諾貝爾獎得主Paul Greengard教授、斯坦福大學的美國科學院院士Stanley N. Cohen教授、Functional Genetics公司的Limin Li博士及Burnham研究所的科學家們開展合作研究，約在8年前開始尋找這類基因。大約5年前找到Rps23r1基因，然后在細胞和動物水平上系統研究了這個基因的功能。由于這個基因是由小鼠的一個核糖體蛋白亞基基因Ribosomal Protein S23 (Rps23)通過發生返座(retroposition)進化而來，因此我們把它命名為Rps23r1 (Rps23 retroposed gene 1)。
　　生物通：Rps23r1基因的發現是世界首創嗎?對阿爾茨海默癥有什么樣的意義?
　　張云武教授：在我們之前，Rps23r1基因的mRNA已經被日本RIKEN研究所發現存在于小鼠中。但關于這個基因的功能以及它是否是一個蛋白編碼基因都還未知。我們是第一個證實該基因為蛋白編碼基因并系統研究了其功能的研究組。從這方面來說，應該算是首創。由于Rps23r1基因在人源細胞中也同樣發揮功能，這說明人體內也具有該基因所介導的信號通路，可以作為將來開發治療阿爾茨海默癥藥物的靶點。
　　生物通：在研究過程中，曾遇到哪些困難，您和研究小組的成員是如何克服的?
　　張云武教授：我們這個工作涵蓋了遺傳、分子、細胞、動物等各方面的工作，在研究中也不可避免地遇到了很多技術上的困難。但是在各合作單位成員的同心協力下最終都一一克服了這些困難。在許多方法技術上我們也得到了許多專家的指點，在此也向他們表示感謝。
　　生物通：整個研究過程主要應用的哪些技術?
　　張云武教授：我們在研究中應用了多方面的技術，包括病毒感染、基因克隆、分子雜交、生化分析、細胞研究、轉基因動物的構建及病理分析等等。
　　生物通：2009年10月奧地利維也納的“AFFiRiS”生物技術公司稱已經進行完成阿爾茨海默癥的疫苗人體試驗，對于疫苗的應用前景您如何看待?我國有相關的疫苗研究嗎?
　　張云武教授：阿爾茨海默癥的疫苗是要通過引起人體產生專門針對Abeta的抗體，使之能夠清除Abeta來發揮治療作用。疫苗的開發有著一定的應用前景。但目前為止還沒有真正有效的阿爾茨海默癥疫苗。美國前期開展的一些疫苗實驗由于表現出對病人有毒性，已經被FDA停止。AFFiRiS公司的現有工作只是表明他們的疫苗沒有明顯的副作用，但是否能夠真正改善病人的認知狀況還有待于進一步研究。據我所知，目前國內好像還沒有相關的疫苗研究工作。
　　生物通：在國內，廈門大學在阿爾茨海默癥方面的研究處于領先的地位，您的研究團隊可以說功不可沒，可以談談你們保持領先的原因嗎?你們下一步實驗計劃是什么?
　　張云武教授：廈門大學對神經退行性疾病的研究非常重視，早在2003年就從海外引進國際著名的阿爾茨海默癥研究專家許華曦教授，在廈門大學成立了細胞與分子神經生物學實驗室。后在此基礎上成為神經退行性疾病與衰老研究中心，并成為福建省神經退行性疾病與衰老研究重點實驗室。在許教授的認真指導下，通過實驗室全體成員的努力，課題組一方面立足于強化自身工作，另一方面通過與國內外高水平實驗室的合作交流，積極拓展和提升實驗室的研究水平，從而取得了這些工作成績。下一步實驗室將更深入地探索引起阿爾茨海默癥的細胞和分子機制，為開發新型的治療藥物尋找合適的靶點。
　　

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