曲萊------癲癇治療的新選擇

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曲萊 薄膜衣片
Trileptal        
     
制造商
諾華
 
 
性狀   
奧卡西平的化學名稱為10，11-二氫-10-氧代-5 H-二苯[b，f] 氮雜卓-5-羧胺，分子式 ：C15H12N2O2，分子量 ：252.3。
本品為黃色橢圓形薄膜衣片，除去薄膜衣顯白色至類白色。藥片上有刻痕，每片可以分成2等份，以利于病人服藥。 
 
藥理作用   
盡管目前對多數抗癲癇藥物作用的確切機制尚未完全弄清，但是仍可認為該類藥物是通過改變神經元興奮性基本介質的活性，即腦的電壓和神經介質離子通道的調控而產生其效用。根據最近的研究發現，奧卡西平和其單羥基衍生物(MHD)的抗驚厥作用主要是阻斷了腦的電壓依賴性鈉離子通道。在治療濃度時，這兩種化合物抑制了細胞培養中的鼠神經元的鈉依賴性動作電位的持續性高頻重復放電，這種效應可能有助于阻斷癲癇灶的癇性電活動的傳播。另外，鼠海馬組織切片的體外研究結果表明，消旋MHD及其兩種對映體的抗癲癇作用也因為有鉀離子通道的參與調節。 
 
藥代動力學   
吸收 奧卡西平通過胃腸道快速吸收，服用膜衣片時至少95%的劑量被吸收。奧卡西平迅速且幾乎完全地降解為藥理活性成份10,11-二氫-10-羥基-卡馬西平(單羥基衍生物，MHD)。
健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600 mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為31.5 umol/L，相應的達峰時間為5小時。
食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。
分布 MHD表面分布容積為49升，大約40%的MHD與血清蛋白結合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內，這種結合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結合。
在人體進行的一項物質平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代謝產物也很快地被消除。
1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內達到穩態血藥濃度。此時，MHD的藥代動力學是線性的。在每天服用奧卡西平300-2400 mg之間時，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關系。
代謝 肝臟中細胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉化為MHD，該物質是本品發揮藥理作用的活性物質，MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結合而代謝。另外小部分（約占劑量的4%）被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物（DHD）。
消除 奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95%以上的藥物通過代謝產物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1%。不到4%的藥物通過糞便排出。大約80%的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結合形式或以MHD原型通過尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結合形式為49%， MHD原形為27% ； 無活性的DHD約占3%，奧卡西平的其它結合物約占13%。
奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3-2.3個小時。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個小時。
特殊情況下的藥代動力學
老年人 ：每日給予奧卡西平單劑量（300 mg）和多劑量（600 mg/日），MHD在老年志愿者（60-82歲）中的達峰濃度和AUC值較年輕志愿者（18-32歲）高30-60%。
通過比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動力學的差異是由于與年齡相關的肌酐清除率下降造成的。在腎功能正常的患者中不需要進行特殊的劑量調整，因為奧卡西平的治療劑量是個體化的。
兒童 ：給予單劑量5 mg/kg或15 mg/kg的奧卡西平，MHD的 AUC值（已根據劑量進行校正）在2-5歲的兒童中比在6-12歲的兒童中約低30%。一般而言，對腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率（根據體重）比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關（兒童5-9小時，成人10小時）。
性別 ：在兒童、成年人或老年人中，均沒有觀察到有性別差異。
肝功能損害的病人 ：在健康志愿者和有肝功能損害的病人中進行了單次口服900 mg奧卡西平的藥代動力學研究。輕到中度的肝功能損害對奧卡西平或MHD的藥代動力學沒有影響。對有嚴重肝衰竭的病人，沒有進行使用有關本品的研究。
有腎損害的病人 ：肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存在線性關系。腎臟受損的病人（肌酐清除率<30 mL/分），口服單劑量300 mg的奧卡西平，MHD消除半衰期延長了60-90%（16-19小時），相應的AUC值增加了1倍。 
 
適應癥   
本品適用于成年人和5歲以及5歲以上兒童患者，治療原發性全面性強直-陣攣發作和部分性發作，伴有或不伴有繼發性全面性發作。 
 
用法用量   
本品適合于單獨或與其它的抗癲癇藥聯合使用。在單藥治療和聯合用藥中，本品 應該從臨床有效劑量開始用藥，1天內分為2次給藥。根據病人的臨床反應增加劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。
本品可以空腹或與食物一起服用。
對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動力學的特點是不需要監測血藥濃度從而使本品治療更加方便。
成人- 單藥治療 ：用本品治療，起始劑量可以為一天600 mg（8-10 mg/kg/天），分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600 mg。每日維持劑量范圍在600-2400 mg之間，絕大多數病人對每日900 mg的劑量即有效果。
單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200 mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400 mg的劑量證明是有效的。
聯合治療 ：用本品治療，起始劑量可以為一天600 mg（8-10 mg/kg/天）分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600 mg。每日維持劑量范圍在600-2400 mg之間。
聯合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400 mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經系統的不良反應，大多數病人不能耐受每日2400 mg的劑量。 對每日服用劑量超過2400 mg沒有進行過系統研究。
5歲和5歲以上的兒童在單藥和聯合用藥過程中，起始的治療劑量為8-10 mg/kg/日，分為2次給藥。
聯合治療中，平均大約30 mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增量不要超過10 mg/kg/日，最大劑量為46 mg/kg/日。
上面提到的推薦劑量來自于臨床試驗中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時用藥可以比推薦劑量小。
5歲以下的兒童前沒有充足的資料支持5歲以下的兒童使用本品。
老年人建議對有腎功能損害的老年人，調整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發生低鈉血癥的病人，參見[注意事項]。
肝功能損害的病人 ：對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗。
腎功能損害的病人 ：有腎功能損害的病人（肌酐清除率<30 mL/分），本品起始劑量應該是常規劑量的一半（300 mg/ 日），并且增加劑量時間間隔不得少于1周，直到獲得滿意的臨床療效。有腎功能損害的病人在增加劑量時，必須進行仔細的監測。  
 
不良反應   
在臨床試驗中，大多數的不良反應是輕到中度，并且是一過性的，主要發生在治療的開始階段。
對每個系統不良反應特性的評價是依照本品臨床試驗中出現的不良事件。另外，也加入了在有效病例延續治療項目中的重要臨床不良反應報告和上市后的報告。
按照CIOMSIII分類估計的不良反應發生頻率：很常見≥ (greater than or equal to) 10% ；常見1-10% ；少見0.1-1% ；罕見0.01-0.1% ；非常罕見<0.01%。
全身反應 ：
很常見 - 疲勞（12%） ；
常見 - 無力 ；
非常罕見 - 血管神經性水腫，多器官過敏（可表現為皮疹 、發熱、淋巴結病、 肝功能檢查異常、嗜酸性細胞增多癥和關節痛） 。
中樞神經系統 ：
很常見 - 輕微頭暈（22.6%），頭痛(14.6%)，嗜睡(22.5%) ；
常見 - 不安，記憶力受損，淡漠，共濟失調，注意力集中受損，定向力障礙，抑郁，情緒易變（神經質），眼球震顫，震顫。
皮膚 ：
常見 - 痤瘡，脫發，皮疹 ；
不常見 - 蕁麻疹 ；
非常罕見 - 嚴重的過敏反應，包括Stevens-Johnson綜合征，系統性紅斑狼瘡。
感覺器官 ：
很常見 - 復視（13.9%） ；
常見 - 眩暈，視覺障礙(例如視力模糊) 。
心血管系統 ：
非常罕見 - 心律失常（例如，房室傳導阻滯） 。
胃腸道 ：
很常見 - 惡心（14.1%），嘔吐（11.1%） ；
常見 - 便秘，腹瀉，腹痛。
血液系統 ：
不常見 - 白細胞減少癥 ；
非常罕見 - 血小板減少癥。
肝臟 ：
不常見 - 轉氨酶或／和堿性磷酸酶水平升高 ；
非常罕見 - 肝炎。
代謝和營養障礙 ：
常見 - 特殊臨床情況下的低鈉血癥，特別易發生于老年人 ；
非常罕見 - 伴有下列情況的癥狀性低鈉血癥 ：癇性發作，定向力障礙，認知力下降，腦病（其它不良反應見中樞神經系統），視覺障礙（例如，視力模糊），嘔吐，惡心。
在特殊臨床情況下，在使用本品治療過程中，會發生抗利尿激素不適當分泌綜合征 （SIADH）。 

禁忌癥   
已知對本品任何成份過敏的病人 ；房室傳導阻滯者禁用。 
 
注意事項   
對卡馬西平過敏的病人， 在使用本品治療過程中，也可能發生過敏反應（如嚴重的皮膚反應）。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應率為25-30%。
過敏反應也可以發生在對卡馬西平沒有過敏史的病人。作為一條原則，在首次出現過敏反應征象的時候，應該立即停用本品。
可達2.7%的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125 mmol/L以下，但常常沒有臨床癥狀，并不需要改變治療。如果考慮臨床干預，來自臨床試驗的經驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療（例如減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正常基線以上。以下情況需注意 ：有腎臟疾病并需要攝入大量液體的病人 ；有低鈉血癥的病人 ；同時使用能降低血鈉水平的藥物(例如利尿劑，去氨加壓素)，或者是使用非甾體抗炎藥（例如吲哚美辛）治療的病人，在開始用本品前應該測定血清鈉水平，開始治療以后大約2周測定血清鈉水平。然后，在治療的前3個月中，每隔1個月或者根據臨床需要測定血清鈉水平。 對于上述提到的危險因素在老齡病人中應更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應進行血清鈉的監測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現低鈉血癥的臨床表現，就應該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作為實驗室監測常規指標的一部分。
心衰的病人，應定期進行體重監測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。
盡管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導致心臟傳導阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導疾病的病人（例如房室傳導阻滯，心律失常），應該小心地監測。
有關肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數病例中，疾病的自然病程良好。如果有理由懷疑肝功能有損害，應進行檢查，考慮終止本品的治療。
和其它抗癲癇藥一樣，本品應避免突然停藥。應該逐漸地減少劑量，以避免誘發癇性發作（發作加重或癲癇持續狀態）。如果不得不突然停藥，例如由于嚴重的不良反應，應該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥）發揮作用的情況下換用另外一種抗癲癇藥，并在嚴格的觀察下進行。
奧卡西平的酶誘導能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其它抗癲癇藥的劑量應該降低。
應告知育齡期的女性，本品和激素類避孕藥同時使用能夠導致避孕效果的喪失。對于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。
接受本品治療的病人，應避免飲酒以免發生附加的鎮靜作用。
對駕駛和操縱機器能力的影響 ：本品能夠產生眩暈和嗜睡，導致反應能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應該特別小心。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
妊娠 ：有確切的證據表明本品對人的胚胎有危險，但是，藥物對患有癲癇病的母親的益處可能會大于其危險性。
動物實驗表明，高劑量的奧卡西平對母體有毒性作用，可增加胚胎的死亡率并在一定程度上影響出生前和／或出生后動物的發育。 在8組大鼠胚胎毒性研究中（在奧卡西平和MHD對母體有毒性的劑量水平上進行研究），有一組發現畸型胚胎增多。
沒有足夠的證據和臨床人體對照研究能夠對懷孕期間服用本品的安全性進行評價。對于在治療期間懷孕的婦女，或者在孕期給予本品治療的婦女，必須仔細權衡使用藥物的利弊。
奧卡西平和其活性代謝物MHD能夠通過胎盤屏障。在一例病例中，新生兒和母親的MHD血漿濃度類似。
據報道，在新生兒中，抗癲癇藥物能夠產生凝血障礙，作為一種謹慎的考慮和預防措施 ，在懷孕的最后幾個星期，母親應服用維生素K1，新生兒也應服用。
眾所周知，懷孕期間可以發生葉酸缺乏，文獻報道抗癲癇藥能夠加重這種情況。對接受抗癲 藥治療的母親而言，葉酸缺乏能夠造成 出生缺陷的增高。在孕前和懷孕期間，建議添加葉酸治療。
維生素B12缺乏者應該排除或進行治療。
哺乳 ：在哺乳期間，應對使用本品治療的利弊進行仔細考慮。
奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值均為0.5。本品對嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養的母親不得給予本品治療。 
 
藥物相互作用   
酶抑制 ：在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細胞色素P450復合物中大多數與其它藥物代謝有關的酶。結果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。 如果在服用大劑量本品的同時也服用了需經過CYP2C19代謝的藥物（例如苯巴比妥，苯妥英鈉），就很可能發生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時服用本品和其它經過CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對在人肝臟的微粒體中存在的下列細胞色素-P450復合物有抑制作用，但非常罕見或輕微 ：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。
酶誘導 體內和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對細胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服避孕藥和某些抗癲藥（例如卡馬西平）的代謝有關。故能導致這些藥物血清濃度的降低（見下表）。
在體外研究中，MHD僅能輕微地誘導UDP-葡糖醛酸轉移酶（UDPGT），因此MHD在體內不可能作用于那些主要通過與UDPGT結合而清除的藥物（例如丙戊酸類，拉莫三嗪）。盡管奧卡西平和MHD僅有輕微的誘導能力，但當與這些主要由CYP3A4 或通過與UDPGT結合而代謝的藥物聯合使用時，可能需要增加這些藥物的劑量。相應地，當停止本品治療時，需要降低這些藥物的劑量。
對人肝臟細胞酶誘導研究顯示，奧卡西平和MHD對CYP2B的同工酶和CYP3A4 亞群有微弱的誘導作用，奧卡西平和MHD是否對其它的CYP同工酶也有誘導能力現在還不十分清楚。
與其它抗癲癇藥的相互作用 ：在臨床試驗中，對奧卡西平與其它的抗癲癇藥間可能的相互作用進行了研究。對平均AUC和Cmin的影響總結如下表 ：
在體內研究中，當給予本品劑量超過1200 mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯合使用時，如本品的劑量超過1200 mg/天，就需要降低苯妥英鈉的劑量。然而，當苯巴比妥與本品聯合使用時，其血濃度僅有輕微的升高（15%）。
細胞色素P450復合物的強誘導劑－卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥，能夠降低MHD的血漿濃度（29-40%）。
沒有觀察到本品的自身誘導作用。
激素類避孕藥 ：本品對兩類激素類避孕藥有影響 ：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48-52%和32-52%。對其它口服或植入性的避孕藥未進行研究。因此，與本品同時使用可能會使激素類避孕藥失效。
鈣離子拮抗劑 ：反復同時與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血清濃度仍保持在推薦的治療范圍內。
維拉帕米能夠使MHD的血清濃度降低20%，這種降低被認為和臨床不相關。
與其它藥物的相互作用 ：
西咪替丁，紅霉素和鎮痛藥右旋丙氧酚對MHD的藥代動力學沒有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血清濃度的輕微變化（反復同時服用大約升高10%）。在對華法令的研究中，單次或多次的口服沒有發現有相互作用的跡象。
由于理論上的原因（結構與三環類抗抑郁藥相似），不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時使用。
臨床試驗中有同時用三環類抗抑郁藥治療的病人，沒有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。
鋰劑與奧卡西平聯合使用能導致神經毒性反應增加。 
 
藥物過量   
有關于過量服用奧卡西平的個案報道，最大攝入劑量為24 g。給予對癥治療后，病人全部恢復。
癥狀和體征 ：嗜睡，輕度頭痛，惡心，嘔吐，運動過度，低鈉血癥，共濟失調和眼球震顫。
治療 ：沒有特殊的解毒劑。 應給予適當的對癥和支持性治療，可以考慮洗胃來清除藥物和／或服用活性炭使本品失去活性。建議監測生命體征，特別應該注意有無出現心臟傳導障礙、電解質紊亂和呼吸困難。 

貯藏/有效期   
30°C以下密閉保存。有效期3年。 

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